编者按：在2024年欧洲肿瘤内科学会（ESMO）年会上，日本昭和大学先端癌症治疗研究所Sakai Hitomi（酒井瞳）教授报告了以奥氮平（OLZ）为基础的三联方案在预防T-DXd患者过程中出现的治疗恶心和呕吐（NV）方面的显著疗效，为临床实践提供了重要参考。会后，Sakai Hitomi教授接受了肿瘤瞭望的采访，就研究过程及相关结果进行了介绍。

 

 

恶心和呕吐（NV）是德曲妥珠单抗（T-DXd）治疗常见的副作用。本研究旨在评估奥氮平（OLZ）在预防接受首个周期T-DXd治疗患者（pts）NV方面的疗效。

 

 

ERICA是一项随机、双盲、安慰剂（PBO）对照的Ⅱ期研究。纳入计划接受T-DXd治疗的HER2阳性或HER2低表达的转移性乳腺癌（mBC）患者。患者按1:1的比例随机分配，从第1天至第6天每日服用OLZ 5mg或PBO，同时联合使用5-羟色胺3型受体拮抗剂（5-HT3RA）和地塞米松（DEX：第1天静脉注射6.6mg或口服8mg）。观察期从首次T-DXd给药开始持续504小时。主要终点是延迟期（T-DXd给药后24-120小时）的完全缓解率（CR；无呕吐事件且无需使用解救药物），比较的差异显著性水平设定为0.2（单侧）。次要终点包括延迟期和持续期（120-504小时）的无恶心率，以及通过患者报告结局-通用术语标准不良事件（PRO-CTCAE）记录的患者报告症状和不良事件。

 

 

 

2021年11月至2023年9月期间，日本43家研究中心共纳入168例患者，其中162例（80例OLZ，82例PBO）纳入按方案分析集。本研究达到了主要终点，即OLZ组的延迟期CR显著高于PBO组（70.0%vs 56.1%，P=0.047；差异（diff）：13.9%，60%CI：6.9～20.7）。

 

 

OLZ组的无恶心发生率也显著高于PBO组（延迟期：57.5%vs 37.8%，P=0.009；差异：19.7%，95%CI：3.1～34.6；持续期：51.4%vs 31.9%，P=0.014；差异：19.4%，95%CI：2.9～35.1）。在各亚组中，延迟期的CR率均倾向于OLZ优于PBO。

 

 

首个周期内，OLZ组的恶心总天数少于PBO组（4.0天vs 8.0天，P=0.033）。OLZ组的食欲减退发生率也低于PBO组（任何级别：60.0%vs 80.7%，P=0.006）。OLZ组还观察到高血糖和嗜睡，但多为低级别。

 

 

 

对于接受T-DXd治疗的患者，连续6天服用OLZ 5mg联合5-HT3RA和DEX可能是减少延迟期和持续期NV的有效选择。

 

 

Nausea and vomiting are common adverse reactions in the treatment of patients.What specific effects do you think of nausea and vomiting on the quality of life of patients?

 

Sakai Hitomi教授：非常感谢您的这次邀请。尽管德曲妥珠单抗（trastuzumab deruxtecan，T-DXd）引起的恶心和呕吐通常较为轻微，但如果症状持续时间较长，仍然会对患者的生活质量产生负面影响。因此，及时有效地控制恶心和呕吐显得尤为重要。

 

Thank you so much for having me this time.Mostly，nausea and vomiting induced by trastuzumab deruxtecan is low-grade，but even low-grade nausea and vomiting can impair patients’quality of life if it lasts long.So management of nausea and vomiting is really important.

 

 

How was the specific method and dose of olanzapine based triple antiemetic regimen used determined in your study?Is this dose standard applicable to all patient populations?

Sakai Hitomi教授：在本研究中，患者在第1天至第6天的晚餐后或睡前服用5mg奥氮平（olanzapine），同时还使用了5-羟色胺3受体拮抗剂（serotonin type 3 receptor antagonists）和地塞米松（dexamethasone）。我们选择5mg剂量的奥氮平，主要是出于对毒性的考虑。在预防性用药中，由奥氮平引起的严重嗜睡或镇静反应是难以接受的。在日本，5mg的剂量是基于桥本医生开展的三期临床研究，并已被广泛应用。因此，我们在本研究中也选择了5mg的剂量。

 

In the current study，a patient took olanzapine at 5mg after evening meal or bedtime from day 1 to day 6 in addition to serotonin type 3 receptor antagonists and dexamethasone.We chose 5mg olanzapine.The reason we chose 5mg dose is considering toxicity.In the prophylactic setting，severe somnolence or sedation induced by olanzapine would be unacceptable.In Japan，5mg dose is commonly prescribed based on the phase III study performed by Dr.Hashimoto.So we adopted 5mg dose in the current study.

 

What are the unique advantages of the olanzapine based triple antiemetic regimen in this study compared with other commonly used antiemetic drugs?Is it possible to become the standard antiemetic regimen for T-DXd treatment in the future?

 

Sakai Hitomi教授：在本研究中，我们首次将德曲妥珠单抗（T-DXd）给药后120小时至504小时定义为持续期（持续性呕吐），以评估患者的持续症状。结果显示，奥氮平不仅在迟发期（24至120小时）具有显著疗效，在持续期同样表现出良好的效果。我们认为，奥氮平在预防T-DXd引起的恶心和呕吐方面可能更具优势。虽然目前来看奥氮平为基础的三联止吐方案是接受T-DXd治疗患者的一个有效选择，但这一发现仍需在未来的Ⅲ期临床试验中进一步验证。

 

In the current study，we defined from 120 hours to 504 hours after T-DXd administration as a persistent phase to evaluate patient’s persistent symptoms for the first time.In the current study，the efficacy of olanzapine was observed not only in the delayed phase，24 to 120 hours，but also in persistent phase.We believe olanzapine is better in preventing nausea and vomiting induced by T-DXd.It appears to be a good treatment choice in patients receiving T-DXd，but we need to confirm in future phase III study.

 

 

What outlook or suggestions do you have for the future application of T-DXd in breast cancer treatment?In particular，how to better manage its side effects to improve the patient’s treatment experience and prognosis?

 

Sakai Hitomi教授：目前，许多使用T-DXd的临床研究正在进行中。T-DXd用于转移性乳腺癌或原发性乳腺癌，并且在早期阶段使用，T-DXd的治疗时间可能会很长，因此，处理副作用很重要。新的抗癌药物可以显著延长患者的生存期，这无疑是一个积极的进展。然而，这也意味着患者可能需要在更长的时间内应对药物带来的副作用。因此，我们必须不断优化副作用的管理策略，以提高患者的生活质量。

 

A lot of clinical studies using T-DXd is ongoing in early setting，(in metastatic breast cancer)or primary breast cancer and administered in earlier setting，treatment duration of T-DXd can be long，so managing side effects is getting more and more important.It’s wonderful that new cancer agent prolongs patient survival，but patients are now enduring side effects for longer period of time，so we need to improve managing side effects more and more.