由于缺乏常规治疗靶点且侵袭性强，三阴性乳腺癌（TNBC）在早期复发风险高且预后较差。基于III期临床研究KEYNOTE-522，PD-1抑制剂帕博利珠单抗已获批用于早期TNBC的新辅助治疗和辅助治疗。这项研究的前期数据显示，在新辅助治疗中，相较于仅化疗，联用帕博利珠单抗可显著提高病理完全缓解（pCR）率和3年无事件生存（EFS）率。在2024年欧洲肿瘤内科学会年会（ESMO 2024）上，KEYNOTE-522研究以LBA口头报告的形式首次发布了总生存期（OS）数据，评估帕博利珠单抗联合化疗新辅助治疗，并在手术后继续单药辅助治疗用于早期高危TNBC患者的最终生存结果，成为大会乳腺癌领域的重磅焦点。《肿瘤瞭望》特邀广东省人民医院王坤教授介绍和点评该研究。
编者按：由于缺乏常规治疗靶点且侵袭性强，三阴性乳腺癌（TNBC）在早期复发风险高且预后较差。基于III期临床研究KEYNOTE-522，PD-1抑制剂帕博利珠单抗已获批用于早期TNBC的新辅助治疗和辅助治疗。这项研究的前期数据显示，在新辅助治疗中，相较于仅化疗，联用帕博利珠单抗可显著提高病理完全缓解（pCR）率和3年无事件生存（EFS）率。在2024年欧洲肿瘤内科学会年会（ESMO 2024）上，KEYNOTE-522研究以LBA口头报告的形式首次发布了总生存期（OS）数据，评估帕博利珠单抗联合化疗新辅助治疗，并在手术后继续单药辅助治疗用于早期高危TNBC患者的最终生存结果，成为大会乳腺癌领域的重磅焦点。《肿瘤瞭望》特邀广东省人民医院王坤教授介绍和点评该研究。
研究简介
KEYNOTE-522是一项随机、双盲、前瞻性、国际多中心的III期临床研究，在美国、澳大利亚、加拿大、法国、德国等193家医学中心开展，从2017年3月起纳入符合条件、既往未经治疗、非转移性且经中心病理确诊的TNBC患者，以2:1的比例被随机分配至两组：一组接受新辅助帕博利珠单抗200 mg每三周一次，另一组为安慰剂对照组，两组均同时接受4周期的紫杉醇联合卡铂化疗，随后是4周期的多柔比星或表柔比星联合环磷酰胺化疗。完成手术治疗后，患者继续接受9周期的辅助帕博利珠单抗或安慰剂治疗，直至疾病复发或出现不可耐受的毒性反应。双重主要终点为pCR率（ypT0/Tis ypN0）和EFS率（定义为自随机分组至出现疾病进展、局部/远处复发、第二原发肿瘤或任何原因导致的死亡）。OS率是关键次要评估指标。
共有1174例患者被随机分配至帕博利珠单抗组（n=784）或安慰剂对照组（n=390）。根据预设的数据截止日期（2024年3月22日），中位随访时间为75.1个月（范围65.9-84.0个月）。帕博利珠单抗组有115例（14.7%）患者死亡，安慰剂组有85例（21.8%）患者死亡；对应风险比（HR）为0.66（95%CI 0.50~0.87；P=0.0015），达到了预先设定的显著性阈值0.00503。
帕博利珠单抗组和安慰剂组的5年OS率分别为86.6%（95%CI 84.0%~88.8%）和81.7%（95%CI 77.5%~85.2%，P=0.002）。在预定义的亚组分析中，包括基于PD-L1表达和淋巴结状态的亚组，帕博利珠单抗的OS获益优势与主研究保持一致。同时，帕博利珠单抗组的5年EFS率为81.2%，而安慰剂组为72.2%（HR 0.65；95%CI0.51～0.83）。相较于仅化疗，帕博利珠单抗联合化疗组的pCR率从51.2%提升至64.8%；3年EFS率从76.8%提升至84.5%，风险降低37%。
图1 KEYNOTE-522关键次要研究终点：OS
安全性方面，帕博利珠单抗组和安慰剂组发生≥3级不良反应（AE）的比率分别为77.1%和73.3%，死亡率分别为0.5%和0.3%，免疫介导的AE发生率分别为13.1%和35.0%。
综上，与单独新辅助化疗相比，高危早期TNBC患者接受新辅助化疗后继续使用帕博利珠单抗辅助治疗，在OS方面展现出了统计学和临床上的显著改善。
专家点评
在今年的ESMO大会上，英国伦敦玛丽女王大学Barts肿瘤研究所P.Schmid教授报告了KEYNOTE-522研究的最新结果，在高危早期TNBC患者中，标准化疗联合帕博利珠单抗与仅接受化疗和安慰剂的患者相比，pCR率、EFS率及OS率均实现了统计学及临床上的显著改善，且安全性可控。这一结果为高危早期TNBC患者提供了新的有效策略，可能对乳腺癌的治疗产生重大影响。
KEYNOTE-522是一项国际多中心、前瞻性、随机对照研究。共入组了1174例患者，入组时间为2017年3月至2018年9月，患者按2:1的比例随机分配至两组：一组接受标准化疗，另一组接受化疗联合帕博利珠单抗治疗，主要目的是评估化疗联合免疫治疗的疗效。入组人群中，淋巴结阴性和阳性的患者各占约一半。研究设计了两个主要研究终点：一是双重终点，包括近期疗效指标pCR和远期疗效指标EFS；二是OS。研究结果显示，化疗联合免疫治疗组在近期疗效pCR方面取得了显著提高，从51.3%提高至64.8%，这是目前临床研究获得的最高的pCR率。同时，在远期疗效EFS率方面也取得了显著进步，从72.2%提高至81.2%，绝对值提高了9%。基于上述结果，FDA批准了帕博利珠单抗在早期TNBC中的应用。
本次大会KEYNOTE-522研究公布的OS结果更是令人惊艳。在早期TNBC的许多临床研究中，虽然pCR率和EFS率可能有所提高，但在OS率方面往往组间无显著差异。然而，KEYNOTE-522研究却打破了这一常规，其OS率结果从81.7%提高至86.6%，绝对值提高了近5%，且HR值为0.66，P值为0.0015，具有显著统计学意义。这一结果意味着，早期TNBC患者接受化疗联合免疫治疗，不仅能显著提高pCR率和EFS率，还能显著延长总生存期。这对于患者来说无疑是一个巨大的福音。此外，研究还发现，无论淋巴结是否转移、肿瘤大小如何以及CPS状态如何，新辅助阶段采用化疗联合免疫治疗均能获得较好的疗效。同时，无论患者是否达到pCR，均能从这种联合治疗中获益。
除了关注疗效外，我们还需要关注治疗相关的不良反应。整体而言，两组之间的3~5级不良反应率基本相同，但免疫治疗组中3~5级的免疫相关不良反应稍多。然而，这与前期的中期分析结果基本一致，且更长时间的随访并未发现新的免疫治疗相关的不良反应。
KEYNOTE-522研究是第一个在TNBC新辅助阶段获得阳性结果的临床研究，结果表明，与既往的新辅助化疗相比，化疗联合免疫治疗在提高pCR率、EFS率和OS率方面均表现出更显著的效果。这表明化疗联合免疫治疗可能不仅局限于杀灭局部肿瘤，而是更多地改变了全身的免疫环境。这种免疫环境的改变不仅提高了近期疗效和远期疗效，还显著改善了总生存期。因此，我们可以认为，KEYNOTE-522研究是一个划时代的研究，它将改变我们的临床实践。对于早期高危的TNBC患者，新辅助化疗联合免疫治疗将成为今后的重点发展方向。
▌参考文献：
Schmid P，et al.Neoadjuvant pembrolizumab or placebo plus chemotherapy followed by adjuvant pembrolizumab or placebo for high-risk early-stage TNBC:Overall survival results from the phase 3 KEYNOTE-522 study.ESMO Congress 2024，LBA4
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王坤教授
广东省人民医院肿瘤医院副院长、博士研究生导师
CSCO理事，乳腺癌专委会常委
中国抗癌协会乳腺癌专委会常委
2019年国之名医获得者
2021年NeoCART研究入选美国NCCN乳腺癌指南
2023年人民好医生-乳腺癌领域杰出贡献奖获得者
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