竺领非凡丨竺晓凡教授深入解读团队EHA入选研究——儿童白血病篇

作者:肿瘤瞭望   日期:2024/11/1 17:18:46  浏览量:61

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目前,儿童白血病的治疗领域仍然面临着诸多挑战,其中复发风险的预测以及复发难治性患儿的治疗策略等问题尤为突出。在即将举办的第29届欧洲血液学会(2024 EHA)年会上,中国医学科学院血液病医院(中国医学科学院血液学研究所)临床首席专家、儿童血液与肿瘤诊疗中心竺晓凡教授团队有多项研究入选,其中儿童白血病领域的3项研究,就上述关键问题进行了深入探讨,为进一步优化儿童白血病的诊疗水平提供了重要的学术参考。为更好地了解这些最新研究进展,本期《肿瘤瞭望-血液时讯》特别邀请到竺晓凡教授进行详细解读。

目前,儿童白血病的治疗领域仍然面临着诸多挑战,其中复发风险的预测以及复发难治性患儿的治疗策略等问题尤为突出。在即将举办的第29届欧洲血液学会(2024 EHA)年会上,中国医学科学院血液病医院(中国医学科学院血液学研究所)临床首席专家、儿童血液与肿瘤诊疗中心竺晓凡教授团队有多项研究入选,其中儿童白血病领域的3项研究,就上述关键问题进行了深入探讨,为进一步优化儿童白血病的诊疗水平提供了重要的学术参考。为更好地了解这些最新研究进展,本期《肿瘤瞭望-血液时讯》特别邀请到竺晓凡教授进行详细解读。
 
ALL领域
Ph+ALL患者MRD监测策略的优化
 
摘要号:P403
儿童Ph+急性淋巴细胞白血病的MRD监测:多参数流式细胞术与RT-qPCR之间的相关性和预后意义
 
研究背景
 
在儿童费城染色体阳性急性淋巴细胞白血病(Ph+ALL)中,针对BCR::ABL1基因的实时定量聚合酶链式反应(RT-qPCR)以及多参数流式细胞术(MFC)是监测微小残留病(MRD)最常见且被广泛接受的两种方法。然而,这两种方法有时会呈现出不一致的结果,给临床决策带来了挑战。
 
研究目的
 
本研究旨在检验MFC和RT-qPCR在检测BCR::ABL1时的一致率及其在儿童Ph+ALL中的预后价值。
 
研究方法
 
本研究纳入了18岁以下,未经治疗的Ph+ALL患儿,采用中国抗癌协会小儿肿瘤专业委员会ALL-2015(CCCG-ALL-2015)方案。根据欧洲抗癌计划(EAC)的指南进行RT-qPCR,灵敏度为10-4(0.01%)。免疫表型分析采用FACSCanto™Ⅱ流式细胞仪(BD Biosciences)。至少分析5×106个有核细胞,检测灵敏度为10-4(0.01%)。存在多次不一致MRD结果的患者被定义为类慢性髓性白血病(CML-like)。
 
研究结果
 
结果显示,流式细胞术和RT-qPCR MRD检测的总体不一致率达25.6%(56/219),在D19时达到最高(45.8%,27/59),随着治疗的进行而逐渐降低。所有不一致的样本可分为两类:(1)MFC阴性且RT-qPCR阳性至少高于0.1%;(2)RT-qPCR检测的MRD显著高于MFC,范围为2.5 log~8.2 log(中位数3.3 log)。
 
约27.1%的患者可被分类为CML-like(16/59)。为了验证上述分类,我们回顾了一名携带BCR::ABL1 p190融合基因的患者,他是唯一一个仍然可获得荧光原位杂交(FISH)结果的患者。我们发现了携带BCR::ABL1的晚幼粒细胞,表明存在髓系细胞受累(图1)。CML-like和典型ALL的临床特征无统计学差异。携带p210转录本的患者显示出更好的预后。同时,在实际治疗分析和意向性分析中,TP1时MFC MRD≥0.01%被发现与低累积发生率(CIR)和无事件生存期(EFS)独立相关。在任何评估时间点,RT-qPCR MRD均未显示出预后价值。
 
图1(A-B):荧光原位杂交确认携带BCR::ABL1融合基因的晚幼粒细胞图片
白色箭头表示BCR::ABL1融合信号,红色信号来自ABL1探针,绿色信号来自BCR探针
 
研究结论
 
根据MFC和RT-qPCR的不一致性,识别出具有CML-like特征的患者是可行的。本研究数据表明,只有MFC的MRD具有预后意义,提示在临床决策中应主要参考MFC的检测结果。
 
摘要号:P419
NGS MRD和克隆演化对Ph+ALL患儿临床预后的影响
 
研究背景
 
MRD被视为评估ALL复发风险以及预测总生存期(OS)的关键预后指标。基于下一代测序(NGS)的MRD检测方法,在量化低水平MRD方面具有更高的灵敏度,或将进一步改善ALL的预后评估。目前,NGS MRD在临床中对儿童Ph+ALL的预后预测尚未在中国或全球范围内得到充分验证。
 
研究目的
 
本研究旨在为儿童Ph+ALL患者评估一种高度敏感的NGS MRD检测方法(灵敏度为10-6),并探索其与RT-PCR和FCM的相关性。此外,还深入探讨了NGS技术在Ph+ALL预后评估中对于检测克隆演化所展现的价值。
 
研究方法
 
从2015年5月至2020年4月,共纳入55名Ph+ALL患者。所有患者均接受了前瞻性的CCCG-ALL-2015方案治疗(ChiCTR-IPR-14005706)。在初次诊断和诱导治疗结束时(D46),大多数患者通过荧光定量PCR(RQ-PCR)、流式细胞术(FCM)和基于NGS的免疫测序检测进行MRD评估。中位随访时间为50个月。在55名患者中,有2名患者因经济原因放弃治疗,1名患者在诱导期间死亡,1名患者在初次诊断时NGS未检测到任何可检测到的克隆,3名患者在诱导治疗后进行了外周血检测(D46)。为确保结果的准确性,将初次诊断和D46时有骨髓样本的48名患者纳入了预后分析。
 
研究结果
 
在49名患者中,有48名(98%)在骨髓中至少识别出一种恶性的克隆性重排。在48名患者中,经过诱导治疗(46天)后,有16名患者(33%)在FCM、PCR和NGS上均为阴性,有10名患者(21%)在FCM、PCR和NGS上均为阳性。42%(20/48)的患者PCR和NGS的MRD评估存在不一致。PCR+/NGS-和PCR-/NGS+的患者均为10名。
 
与NGS MRD阳性的患者相比,在D46时达到NGS MRD阴性的患者有较好的无复发生存(RFS)趋势(2年RFS分别为100%和77%;P=0.01)。与FCM阳性的患者相比,在D46时达到FCM阴性的患者也有较好的RFS趋势(2年RFS分别为97%和60%;P<0.01)。1名FCM-/NGS+的患者在6个月时复发。相比之下,PCR的MRD对RFS的预测效果较差。
 
NGS MRD对2年RFS预测的准确性高于5年。与NGS MRD阳性的患者相比,在D46时达到NGS MRD阴性的患者在2年内有更好的RFS(100%vs 77%;P=0.01),但在5年无进展生存期(PFS)上相似(68%vs 54%;P=0.3)(图2A)。原因可能与低于检测范围的残留肿瘤细胞引起的复发有关。我们还分析了自恶性克隆的克隆演化,并发现在D46时,如果患者含有更多来自可追溯的恶性克隆的演化克隆,则在2年内有更高的复发风险(RFS:76%vs 100%,P=0.03)(图2B)。此外,与预处理恶性克隆细胞比例较高的患者相比,比例较低的患者无论2年(100%vs 79%;P=0.02)还是5年(85%vs 36%;P<0.01)的RFS都更好(图2C)。为了评估V/J基因表达对风险分类的影响,我们发现了一些风险性和保护性的肿瘤克隆基因。例如,恶性克隆中IGHV1表达与较低的复发风险相关(P=0.02)(图2D)。
 
图2.不同组的RFS
A:诱导治疗后NGS MRD的RFS;B:诱导治疗后克隆演化的RFS;C:治疗前按恶性克隆细胞比例计算的RFS;D:恶性克隆中IGHV1表达的RFS。
 
研究结论
 
基于NGS的MRD评估为Ph+ALL患儿提供了准确的预后预测,还提供了有助于寻找其他临床预后预测因素的信息。
 
专家点评
 
竺晓凡教授:在儿童ALL中,Ph+ALL占比约5%。在酪氨酸激酶抑制剂(TKI)问世前,Ph+ALL的治疗效果常不尽如人意。TKI的引入显著提升了患儿的治疗效果,进而降低了对造血干细胞移植的需求。在TKI类药物治疗期间,MRD的精确监测极为重要。有效的监测手段能够准确评估残留病的情况,从而为后续的治疗决策,如造血干细胞移植是否实施及实施时机等,提供有力指导和坚实的科学依据。
 
在实际临床工作中,我们观察到部分患儿的流式细胞术检测结果显示MRD已转阴,但PCR方法检测时,融合基因却始终未能转阴。这一现象引起研究者的广泛关注,尤其是关于不转阴的原因及其对复发风险的潜在影响。当前,国际范围内已提出CML-like的概念,即类似于CML的Ph+疾病模式。在此模式下,除了白血病细胞表现出Ph+外,亦有可能存在其他组织细胞同样携带此标志。经过治疗,白血病细胞上的Ph+虽已得到有效清除,然而在其他组织细胞内仍有可能存在,故分子生物学方法能够检测出微量残留。
 
这些残留是否会导致白血病复发,一直是医学界关注的重要议题。家长们对此亦充满忧虑,他们关心即便流式检测结果为阴性,但融合基因持续阳性时,应如何制定后续治疗策略,是否需要进一步考虑实施移植手术,或者对治疗方案进行加强等措施?面对这些疑问,我们团队开展了两项针对MRD监测方法的对比研究,以期为临床决策和患儿管理提供更为科学、合理的循证医学证据。
 
第一项研究(摘要号:P403)检验了MFC和RT-qPCR在检测BCR::ABL1时的一致率,并深入分析了它们在儿童Ph+ALL预后评估中的应用价值。研究结果显示,检测到的微量残留并非来源于ALL细胞,而是源自粒系或其他系统。因此,即便存在分子生物学上的微量残留,其与复发的相关性通常较弱。在另一项研究中(摘要号:P419),我们采用了NGS技术来监测Ph+ALL的MRD,并与流式细胞术的结果进行了对比。研究结果显示,在监测疾病复发风险方面,NGS技术比传统的流式细胞术或PCR更具优势,能够提前约3个月发现复发的迹象,展现出了更高的灵敏度。此外,研究还发现,在复发的患者中,大多数复发的克隆与初始治疗时的克隆相似,仅少数患者在复发时出现了新的基因克隆转变,这为我们理解复发的机制提供了新的视角。
 
这两项研究不仅为Ph+ALL患儿的治疗效果预测和复发监测提供了有力的工具,也为临床医生在制定策略时提供了重要的参考依据。未来,随着医学技术的不断进步,我们期待能够进一步优化MRD监测策略,为Ph+ALL患儿的治疗带来更多的帮助。
 
AML领域
Lipo-MIT在儿童AML治疗中的初步探索
 
摘要号:P1823
盐酸米托蒽醌脂质体联合阿糖胞苷治疗新诊断的AML患儿:药代动力学、安全性和疗效

研究背景
 
急性髓系白血病(AML)是一种异质性疾病,约占儿童急性白血病的15%。尽管过去几十年治疗手段有所改进,但AML仍是儿童和青少年中死亡率较高的疾病之一。盐酸米托蒽醌脂质体(Lipo-MIT)是一种创新的蒽环类纳米药物,已在成人AML中显示出良好的药代动力学特性和初步疗效。然而,关于儿童AML中Lipo-MIT的药代动力学(PK)、安全性和疗效的数据有限。
 
研究目的
 
观察Lipo-MIT联合阿糖胞苷用于AML患儿的PK特性,并初步评估其安全性和疗效。
 
研究方法
 
这项前瞻性、单中心、药代动力学研究(ChiCTR2300067964)中纳入新诊断的AML患儿。Lipo-MIT在第1天以30 mg/m2剂量给药,阿糖胞苷在第1至7天以200 mg/m2剂量给药。患儿接受最多2个周期的治疗,每个周期持续28天。主要终点是首次给药后Lipo-MIT的PK特性。次要终点包括安全性、复合完全缓解(CRc)率、MRD阴性率、客观缓解率(ORR)和RFS。
 
研究结果
 
截至2024年2月20日,共纳入8名患儿,1名因缺少数据被剔除,最终分析7名患者数据。中位年龄为8岁(范围:6~15岁),71.4%为男性。2名患儿有髓外浸润。基于细胞遗传学和分子异常进行风险分层:4名为低风险,2名为中风险,1名为高风险。6名患儿有融合基因突变,包括3名RUNX1::RUNX1T1,3名CBFβ::MYH11、MLL::AF10和RUNX1::MTG16。
 
单次静脉注射Lipo-MIT 30 mg/m2后,在吸收阶段,总的和游离的米托蒽醌的血浆浓度迅速增加,然后在第二次给药前逐渐下降至最低浓度(~注射后648小时)(图3)。游离米托蒽醌与总米托蒽醌的AUC0-t比值为1.83%±0.554%,表明Lipo-MIT输注后循环中释放的游离米托蒽醌较少,比值固定在1%~2%。总米托蒽醌的平均消除半衰期为60.2±9.35小时。PK参数如表1所示。总体而言,与单独使用Lipo-MIT相比(DOI:10.35248/2167-7700.23.11.175),Lipo-MIT与阿糖胞苷联合使用时的PK特性在儿童AML中未发生改变。
 
图3.总米托蒽醌(a)和游离米托蒽醌(b)的血浆浓度时间曲线
 
表1.总米托蒽醌和游离米托蒽醌的PK参数
 
常见的3-4级治疗相关不良事件(TRAEs)包括:血液学毒性(100.0%)、发热性中性粒细胞减少症(28.6%)、软组织感染(28.6%)、败血症(14.3%)、腹部感染(14.3%)、肺部感染(14.3%)和天门冬氨酸转氨酶升高(14.3%)。中性粒细胞计数<0.5×109的中位持续时间为35天(范围:23~50天),血小板计数<20×109的中位持续时间为20天(范围:10~31天)。
 
1个周期和2个周期治疗后的CRc率均为85.7%(6/7)。在达到CRc的患儿中,整体流式细胞术MRD阴性率为100%(6/6),其中4名患儿在第1个周期后达到阴性,2名在第2个周期后达到阴性。2名有髓外浸润的患儿的病灶基本消失。
 
研究结论
 
Lipo-MIT具有良好的药代动力学特性,与阿糖胞苷联合使用后未受影响。在AML患儿中,该联合方案显示出可耐受的安全性,以及令人鼓舞的抗肿瘤疗效。
 
专家点评

竺晓凡教授:儿童AML在所有儿童白血病中所占比例相对较低,大约15%~20%。目前,针对儿童AML的治疗方案,大多是在成人治疗策略的基础上进行适当的调整并应用。Lipo-MIT作为一种已在成人治疗中广泛应用的药物,其独特的药代动力学特性,如较长的半衰期和持久的药物作用时间,为其在白血病治疗中的显著疗效提供了基础。然而,关于Lipo-MIT在儿童AML治疗中的适用性,尤其是在儿童体内的药代动力学特性,尚缺乏相关的研究数据。
 
因此,我们团队在成人白血病相关研究的基础上,开展了这项针对儿童AML患者的临床研究,旨在探讨Lipo-MIT联合传统细胞毒药物在儿童AML治疗中的疗效、安全性及药代动力学特性。尽管研究样本量相对较小,但初步结果显示,Lipo-MIT在儿童体内的药代动力学特性与成人基本一致,这为其在儿童AML治疗中的应用提供了重要的理论依据。
 
综上所述,鉴于传统药物治疗选择存在的局限性,本研究为探索难治复发性AML患儿的新治疗策略提供了有力指导。尽管Lipo-MIT的研究目前尚处于初步探索阶段,然而其在儿童白血病治疗领域所展现的潜力与重要性不容忽视,有望开辟出全新的治疗格局。
 
专家简介
竺晓凡教授
中国医学科学院血液病医院(中国医学科学院血液学研究所)临床首席专家,主任医师,博士研究生导师
天津市有突出贡献专家
中国抗癌协会小儿血液肿瘤专业委员会候任主委
天津市医学会儿科分会血液学组组长
天津市小儿肿瘤专业委员会副主委
《中华儿科杂志》《中华血液学杂志》等杂志编委
荣获国家自然科学二等奖、天津市自然科学一等奖、五洲女子科技奖、宋庆龄儿科医学奖等奖项
天津市有突出贡献专家等称号
承担国家级及省部级课题多项
发表论文百余篇,以第一作者、通讯作者在《Nature Genetics》《JAMA Oncology》《Lancet Oncology》《Nature Cell Biology》《Nucleic Acids Research》《Blood》《BJH》等杂志发表论文多篇。

 

版面编辑:张靖璇new  责任编辑:无医学编辑

本内容仅供医学专业人士参考


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