南京医科大学第一附属医院江苏省人民医院

 

 

 

免疫化学疗法治疗活化B细胞（ABC）亚型弥漫性大B细胞淋巴瘤（DLBCL）预后不佳，已有报道显示免疫调节药物来那度胺在ABC-DLBCL患者中无论是单药还是联合R-CHOP（R2-CHOP）均可见一定疗效。然而，由于检测技术限制将实时鉴别细胞起源（COO）作为生物标志物，并据此为决定治疗方案提供依据至今尚不可行。基于此现状，意大利A. Chiappella等人开展前瞻性、III期随机对照临床试验，对比了来那度胺+ R-CHOP vs. 安慰剂+R-CHOP作为一线治疗方案在初诊ABC-DLBCL（GEP分析）患者疗效（NCT02285062）。

 

该研究纳入初诊ABC-DLBCL， IPI≥2，II–IV期成年患者，按1:1的比例随机分配到以下两组中：来那度胺(15 mg， d1-14/21)+R-CHOP；另一组为安慰剂-R-CHOP 6个周期以及2个可选的利妥昔单抗。患者COO类型是由中心病理实验室耗时大约三天、对患者FFPE活检样本进行分析来确定。

 

截至2017年2月24日，该研究共分析了1530名DLBCL患者COO亚型，其中1402名患者样本检测成功，包括43% ABC型和57%非ABC型（GCB型+未分类型）。剩余的128名患者（8%）由于各种技术原因不能满足分析要求。样本主要是有位于英国(X2)，美国及中国的四家中心病理实验室进行分析，其平均分析时间达2.65天。该研究从2015年1月开始收纳患者，目标在2017年8月前随机选择560名患者进行研究。目前至2017年2月24日为止， 共439名患者接受了ROBUST的随机治疗。ROBUST研究是第一个使用实时GEP来确定DLBCL细胞起源的III期临床试验，对推进DLBCL的精准治疗具有重要意义。

 

 

奥地利U. Jaeger等对初诊高危DLBCL患者开展了一项多中心双臂II期临床试验，以评估durvalumab（抗PD-L1）联合R-CHOP（非ABC型，Arm A）或来那度胺+R-CHOP（R2‐CHOP)（ABC亚型，Arm B）中的疗效。

 

Durvalumab（MEDI4736）是一种高亲和力人源性IgG1单克隆抗体，可以选择性阻断PD-L1与PD-1和CD80结合，其早期临床前和临床疗效提示其在高危DLBCL中有进一步研究的价值。PD-1/PD-L1通路被肿瘤细胞作为必要的免疫检查点，有希望成为提高抗肿瘤免疫反应的靶点。有文献报道指出DLBCL中PD-L1的高表达是总生存（OS）的不良预后因素之一。高危DLBCL指Ann Arbor III/IV期或II期伴大包块 (≥7.0 cm)，中高或高IPI评分（IPI≥3或NCCN-IPI≥4）的DLBCL。

 

本研究在第一个治疗周期中所有患者均接受durvalumab +R-CHOP治疗，并通过NanoString技术进行GEP分析来确定细胞起源。自第二个周期开始非ABC患者(Arm A)于疗程第一天静脉滴注1125 mg durvalumab联合6或8个R-CHOP方案；ABC型患者(Arm B)除外durvalumab + R-CHOP21还在疗程第1-14天加用15 mg/day来那度胺。对治疗有反应的患者将接受自第一个周期诱导治疗第一天起长达12个月的durvalumab巩固治疗。主要研究终点是2年无进展生存（PFS）；次要研究终点包括安全性、生物标志物检测定义的不同亚组对治疗的反应；探索性研究终点包括12个月PFS，PK/PD及ORR。本研究拟收纳120名患者入组，现患者招募尚在进行中。这项研究将检测标准R-CHOP方案联合durvalumab± 来那度胺治疗方案在高危DLBCL患者中的治疗。

 

原发中枢神经淋巴瘤（PCNSL)和原发睾丸淋巴瘤（PTL)具有相似遗传学特征，相对少见的侵袭性大B细胞淋巴瘤。复发/难治性PCNSL或PTL患者而言其治疗选择有限且预后差。这两种肿瘤均存在较多9p24.1拷贝数改变（CNAs)和与此相关的PD-1配体（PD-L1和PD-L2）高表达。PD-1信号通过PD-L1 和PD-L2限制T细胞应答，潜在地抑制了抗肿瘤免疫监视。Nivolumab（nivo）是一种针对PD1的免疫检查点抑制剂，可恢复T细胞活化和抗肿瘤免疫反应。Nivo已经在复发/难治的经典霍奇金淋巴瘤（CHL）中展现其治疗有效性，而CHL也是以9p24.1 CNAs和 PD-L1、PD-L2的上调为主要特征，根据相同的作用机制可以推测Nivo可能在PCNSL或PTL中也可能有效。

 

以此为理论依据，美国波士顿Dana Farber癌症中心L. Nayak等人回顾性研究了5名复发/难治PCNSL或PTL患者，这5名患者均接受nivo治疗且所有患者获得临床和影像学的反应（4名患者达影像学完全反应，1名PCNSL患者达影像学部分反应），3名患者在13-17月后仍保持疾病无进展状态。

 

研究者继而进行了一项Nivo单药治疗复发/难治性PCNSL或PTL的单臂、两队列、开放II期试验（CheckMate 647 (NCT02857426)），纳入患者需病理证实为PCNSL或PTL，复发或是对≥1线系统治疗无反应，Karnofsky评分≥70分的成年患者。同时PCNSL患者必须有≥1处可测量的脑损伤；PTL患者需要≥1处可测量的结外病变，且有可用于PD-L1表达检测的肿瘤组织，两组患者均接受nivo单药治疗，每个队列都将分别进行分析。主要的研究终点为独立中央审查委员会评估所得的客观反应率（ORR）。次要的研究终点包括PFS、研究者评估的ORR、反应持续时间和OS。该研究计划纳入65名患者进行nivo单药治疗，目前研究正在招募患者中。

 

专家简介

 

 

范磊，江苏省人民医院，血液科

医学博士、副主任医师、副教授、硕士研究生导师

抗癌协会血液肿瘤专业委员会青委副主委

江苏省医学会血液分会青委副主委

中国研究型医院生物治疗淋巴瘤学组副组长

江苏省免疫协会青委委员

南京市医学会血液分会委员

江苏省首批卫生拔尖人才

江苏省“333工程”第三层次培养对象

江苏省六大高峰人才培养对象

美国纽约哥伦比亚和康奈尔大学附属New York-Presbyterian医院博士后

研究方向为淋巴肿瘤的分子靶向诊断和治疗