肿瘤瞭望：与绝经后乳腺癌相比，绝经前乳腺癌表现出更强的侵袭能力，预后相对较差。有研究提示，绝经前早期乳腺癌（Early Breast Cancer， EBC）可以从全身治疗后引起的治疗相关性闭经中得到生存获益，特别是ER阳性患者。与此同时，这些患者也面临全身治疗所带来的长期副作用，因此治疗相关性闭经（Treatment-Induced Amenorrhea， TIA）引起了越来越多的关注。
9日下午早期乳腺癌壁报讨论环节，乳腺癌抗HER2辅助治疗领域的重要研究ALTTO试验公布了新的TIA预后作用分析结果。《肿瘤瞭望》特邀中国医科大学附属第一医院邢鹏博士和金锋教授对这项研究进行了点评。
中国医科大学附属第一医院乳腺外科 邢鹏 金锋
治疗相关性闭经
一般认为患者的年龄、化疗方案以及化疗强度、应用他莫昔芬是引起治疗相关性闭经的主要危险因素，其中年龄是最主要的因素。研究报道，＜40岁患者有22%～61%发生治疗相关性闭经，而≥40岁的患者则有61%～97%。
卵巢组织对于大多数的细胞毒性药物敏感。由于烷化剂具有非细胞周期特异性毒性，因此成为最常见的永久性/不可逆性性腺毒性化疗药物。细胞周期特异性药物如甲氨蝶呤、5-Fu对性腺有轻微的毒性作用。蒽环类药物轻度影响卵巢功能。虽然紫杉类药物对性腺功能的损伤尚存争议，但普遍认为高剂量及长期化疗增加了治疗相关性闭经的发生几率。
内分泌治疗的代表他莫昔芬也会促使治疗相关性闭经，多数研究认为他莫昔芬可以升高乳腺癌患者血浆雌激素水平，通过下丘脑-垂体-卵巢性腺轴引起月经周期的改变。
靶向治疗方面，曲妥珠单抗联合化疗可显著降低乳腺癌复发、进展风险，改善患者预后。而小分子酪氨酸激酶抑制剂（TKI）拉帕替尼也可用于复发或转移性晚期HER2阳性乳腺癌的治疗。本次ESMO大会上报道ALTTO（Adjuvant Lapatinib and/or Trastuzumab Treatment Optimisation， ALTTO）研究最新结果将目光聚焦与TIA。
ALTTO研究新结果
ALTTO研究是一项国际多中心、开放标签、随机对照III期临床试验，8381例HER2阳性早期乳腺癌患者随机分配到4个辅助治疗组：单药曲妥珠单抗（T）、单药拉帕替尼（L）、曲妥珠单抗序贯拉帕替尼（T→L）、曲妥珠单抗联合拉帕替尼（T+L）。在随机分配和治疗第37周时评估四个治疗组患者的月经状态。
本次ESMO的分析旨在探索TIA对早期患者（HR+/HR-）无病生存（DFS）和总生存（OS）的影响以及TIA的危险因素，纳入2862例患者，中位年龄43岁，HR+患者占59%（n=1679）。
对于HR+/HER2+乳腺癌，TIA组患者的DFS（HR=0.64）和OS（HR=0.53）均优于未发生TIA组。相反的是，对于HR-/HER2+乳腺癌，TIA组患者的DFS（HR=0.85）、OS（HR=0.89）与未发生TIA组相似。
从治疗的角度，T、L、T→L以及T+L四个干预组的TIA发生率分别为72.6%、74.0%、72.1%和74.8%，无明显差异（P=0.644）。另外，高龄（P＜0.001）、在蒽环基础上加紫杉化疗（P＜0.001）以及辅助内分泌治疗（P< 0.001）都可显著增加TIA发生风险。
小结
ALTTO研究关于TIA的分析结果显示，HR+/HER2+绝经前早期乳腺癌患者出现治疗诱发的闭经时可以带来生存方面的获益。与西方国家相比，中国乳腺癌的发病高峰提前十年左右，大多数新发乳腺癌患者处于绝经前（主要分布在40～49岁）。随着我国“二胎政策”的施行，更多患者在全身治疗后有生育的需求，这一结果对年轻患者的保育有重要指导价值。
近期，以曲妥珠单抗为代表的靶向药物纳入国家医保目录，其他靶向药物也不断涌现并且使用越来越普遍。ALTTO研究的新数据显示，曲妥珠单抗和拉帕替尼无论单药还是联合或序贯都与TIA风险无明显相关，靶向药物对于性腺没有或只有轻微毒性，使抗HER2治疗更为放心。
专家简介
金锋 教授
主任医师 博士生导师
中国医科大学附属第一医院乳腺外科主任
中国临床肿瘤学会（CSCO）理事会理事
中国抗癌协会乳腺专业委员会常务委员
中国老年学学会乳腺癌分委会副主任委员
中国临床肿瘤学会乳腺癌分会
（CSCO-BC）常委
北京乳腺病防治学会外科专业委员会副主任委员
中华医学会肿瘤分会乳腺学组委员
辽宁医学会外科分会乳腺外科学组组长
辽宁省抗癌协会乳腺癌专业委员会主任委员
邢鹏
中国医科大学附属第一医院，博士，主治医师
2007/9-2012/7，中国医科大学，肿瘤学，博士（硕博连读）
2002/9-2007/7，大连医科大学，临床医学，学士
目前主持国家自然基金青年项目（81702593）《miR-708/TM4SF1轴调控乳腺癌干性及耐药性的机理研究》及多项其他科研课题
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