肿瘤瞭望：当地时间12月5日至9日，2017年国际乳腺癌重量级学术活动的“收官之作”——第40届圣安东尼奥乳腺癌研讨会（San Antonio Breast Cancer Symposium， SABCS）在美国盛大召开。《肿瘤瞭望》前方报道团队持续为您带来SABCS第一手会议资讯和国内外专家精彩学术观点。
.jpg)
范照青教授（左一）、范志民教授（左二）、张建国教授（右二）、余科达教授（右一）
7号上午，重要研究口头报告专场上有关HER2阳性乳腺癌曲妥珠单抗辅助治疗时限问题的SOLD研究引发关注。SOLD研究是芬兰研究者启动的一项开放标签的Ⅲ期随机对照临床试验，针对HER2阳性早期乳腺癌患者，在多西他赛联合FEC（5-Fu+表阿霉素+环磷酰胺）化疗基础上，对比辅助曲妥珠单抗9周疗法和现阶段标准1年疗法，主要研究终点是无病生存（DFS）。
从研究结果来看，中位随访5.2年，曲妥珠单抗9周治疗组估算的5年DFS率为88.0%，与1年治疗组90.5%相比并没有达到非劣效性研究终点（HR=1.39， 90%CI=1.12-1.72， 非劣效界值1.385），表明HER2阳性乳腺癌曲妥珠单抗辅助治疗应该遵循1年的标准疗程。在SABCS大会现场，我们特别邀请到哈尔滨医科大学附属第二医院张建国教授，吉林大学第一医院范志民教授，复旦大学附属肿瘤医院余科达教授以及北京大学肿瘤医院范照青教授接受采访，结合本次SOLD研究结果，解读曲妥珠单抗规范化抗HER2治疗。
《肿瘤瞭望》：目前HER2阳性乳腺癌术后曲妥珠单抗辅助治疗1年的标准疗程是如何确立的？如何看待本次SABCS大会上SOLD研究的阴性结果？
范照青教授：HER2阳性乳腺癌曲妥珠单抗1年标准治疗时间的确立，是基于几项大型临床试验的结果，包括NSABP B-31、NCCTG N9831、BCIRG 006以及HERA，均证实1年的曲妥珠单抗辅助治疗联合化疗可以使HER2阳性患者的远期无病生存（DFS）及总生存（OS）得到显著改善。尤其是NSABP B31/NCCTG N9831两项研究的联合分析显示，中位随访8.4年，曲妥珠单抗治疗对比单独化疗使患者长期复发风险下降40%，死亡风险减少37%。因此，曲妥珠单抗辅助治疗1年的时间逐步确立下来。
当然，1年的标准也在不断被挑战，比如HERA研究还设计了2年曲妥珠单抗治疗组，随访显示患者的生存获益未优于1年辅助治疗组。短疗程抗HER2治疗研究如PHARE试验、HORG试验试图证明6个月曲妥珠单抗治疗的疗效不劣于1年治疗，但结果阴性。Short-HER研究对比9周和1年疗程，仍是阴性结果。所以目前国内外主要的乳腺癌临床指南都将1年曲妥珠单抗辅助治疗作为标准疗程。
张建国教授：SOLD的阴性结果，实际上并没有出乎我们的意料。正如范照青教授所言，过去十多年中的几项大型曲妥珠单抗辅助治疗临床试验摸索出1年的抗HER2治疗是目前最合适的疗程。与此同时，短疗程研究一直在进行，但从来没得到阳性结果。2017年发表在《Cancer Treatment Reviews》上纳入4项研究共7614例患者的荟萃分析也显示，1年曲妥珠单抗辅助治疗对患者DFS和OS的改善均显著优于缩短疗程的方案。所以这次SOLD阴性的结果在我们的预想之内。
范志民教授：现阶段曲妥珠单抗辅助治疗疗程的标准是1年，而且在（新）辅助和晚期解救治疗中，尽早应用曲妥珠单抗也可以为HER2阳性患者提供更多临床获益。然而从另一个角度看SOLD研究的阴性结果，可能对曲妥珠单抗辅助治疗临床实践还有一些借鉴意义，比如临床中的低危患者的治疗模式和治疗副作用的问题，还需要进一步临床研究的探索，而且治疗的精准和精确化也需要我们对肿瘤生物学行为有更深入的了解，但我们目前对乳腺癌特别是HER2阳性乳腺癌的生物学行为了解的并不够透彻，这也给我们临床专家提出了更高的要求。而从目前这些缩短疗程的临床研究结果来看，如果无法完成1年抗HER2治疗，患者的远期生存还是会受到负面影响。当然，对于HER2阳性乳腺癌的治疗，我们还需要进一步深化理解。
余科达教授：“以小见大”，从SOLD研究看乳腺癌综合治疗，逐步进入精细化管理的时代。与先前短疗程辅助抗HER2治疗研究一脉相承，SOLD研究也试图在不降低疗效的情况下，通过缩短抗HER2治疗时间来减少治疗花费，几项研究前赴后继却都以失败告终，提示缩短疗程并不能达到非劣效的结果，PHARE、HORG等“前车之鉴”也给了我们信号，SOLD研究得到阴性结果是符合预期的。
1年曲妥珠单抗标准治疗对整体HER2阳性乳腺癌患者是成立的，现在还没有临床研究能够挑战1年疗程的地位。而在后续的研究中，我们可能更需要关心哪些患者真正能从短疗程治疗获益，并达到1年标准治疗的水平。乳腺癌精细化治疗的发展，是在认可大前提的基础上，不断探索某种疗法的适宜人群，这可能是未来研究的主要方向之一。
范照青教授：缩短抗HER2治疗疗程的设想主要出于减小副作用和节约治疗成本。本次公布的SOLD研究的主要研究者（PI）Heikki Joensuu教授是FinHer研究的主要研究者。2006年，FinHer研究中位3年随访的期中分析结果显示，HER2阳性乳腺癌患者使用9周曲妥珠单抗辅助治疗比不使用曲妥珠单抗的疗效要更好。随后Joensuu教授设计了SOLD研究，试图用曲妥珠单抗9周方案挑战1年方案，但是在SOLD研究开始一年后，FinHer研究五年随访结果出炉，此时发现随着时间延长，9周方案与不使用曲妥珠单抗之间的疗效差距缩小了，两组的生存曲线并没有统计学的差异。
在这样的背景下，SOLD研究继续进行，但研究者把原来的优效性设计改为非劣效设计，结果仍然没有达到主要研究终点。所以SOLD研究的PI在本次SABCS大会报告上表示，1年曲妥珠单抗辅助治疗仍是目前的标准治疗。
《肿瘤瞭望》：随着曲妥珠单抗进入国家医保目录，很多基层医院开始收治HER2阳性乳腺癌患者，各位专家对基层规范化HER2治疗有什么样的建议？
余科达教授：基层医生开展抗HER2治疗，首先应该认清HER2这个靶点及其相关通路背后的生物学意义。不能仅停留在简单的分类层面，而是要理解HER2阳性表达在乳腺癌发生发展过程中扮演的重要角色，明确抗HER2治疗在HER2阳性乳腺癌治疗中的“中心地位”。基于目前的循证医学证据，无论是“加法”还是“减法”治疗，都建立在规范化抗HER2治疗基础上。
第二，随着曲妥珠单抗的临床应用越来越广泛，对于基层医院而言，当务之急可能并不是用药，而是在用药前准确判断出真正的HER2阳性患者。HER2阳性表达的诊断，国、内外相应指南规范对蛋白表达阳性细胞数量有要求，或者通过FISH检测判定是否为阳性。然而现实情况是，部分基层中心的病理检测水平有待提升，工作中可能出现HER2假阳性或假阴性，因此推广规范的HER2病理检测势在必行。
范照青教授：曲妥珠单抗进入国家医保目录后，患者下沉到基层医院，医生有机会接触乳腺癌抗HER2治疗，这对乳腺癌患者是一件好事，但同时也可能伴随一些问题，比如原来不熟悉靶向治疗的医生缺少用药经验。在具体操作层面，HER2病理检测能否过关决定了后续是否应用靶向治疗，如果基层医院很难做到准确检测，那么应该将标本送到有资质、条件更好的中心明确HER2阳性诊断。
在抗HER2治疗用药方面，基层医院可以借鉴国内外乳腺癌指南（NCCN指南，CACA指南以及CSCO-BC指南）的推荐意见，同时还应该接受相关的培训，在筛选患者、评估疗效、剂量计算、用药监测以及副作用处理上积累经验。
张建国教授：曲妥珠单抗是HER2阳性乳腺癌的治疗基础。近十多年间的相关临床试验让我们对抗HER2治疗有了更多认识。谈到HER2阳性表达，本次SABCS会议期间报道的NSABP B-47研究给予HER2低表达（免疫组化1+或2+，FISH阴性）乳腺癌患者抗HER2治疗，结果是阴性的，提示临床治疗还是要严格遵守目前的规范，HER2检测要规范化，准确化。
范志民教授：简单总结几位专家的意见：一方面，基层医生要理解HER2阳性对乳腺癌靶向治疗的价值以及患者的临床获益，树立正确的治疗观念；另一方面，基层医院要做好HER2检测，这对基层医院提出了很高的要求，如果当地没有相应的技术能力，就需要有资质的中心明确HER2阳性诊断。此外，缺少用药经验的医生或单位可以通过参加学习培训活动，积累用药经验，做好乳腺癌的全程管理。
京公网安备 11010502033352号