沈毅弘教授：塞瑞替尼是ALK抑制剂中非常重要的二代药物，ASCEND-1和ASCEND-4研究的结果奠定了塞瑞替尼在ALK通路中的治疗地位。塞瑞替尼在国外的上市剂量是750mg，但是，参加注册研究时，我们发现750mg剂量在中国人群中的胃肠道不良反应发生率较高。回顾ASCEND-4和ASCEND-1研究的数据，同样也发现胃肠道不良反应的发生率比较高这一问题：在整体人群中，约有超过60%的患者因为不能耐受剂量而需要做剂量的调整、降低。因此，我们考虑塞瑞替尼在中国人群的合适剂量可能会更低一些。正是基于这一设想，在后期ASCEND-8研究中，塞瑞替尼的剂量调整为450mg随餐服用。令人欣喜的是，剂量调整并没有带来疗效的降低，塞瑞替尼450mg随餐服用仍然能够和750mg剂量组维持非常类似的ORR(客观有效率)，甚至在某些生存数据，例如PFS（无进展生存）上还看到了延长的趋势。同时，从一些药代动力学的数据来看，无论是Cmax 、AUC的数据，都和750mg标准剂量结果类似，所以，塞瑞替尼在中国上市的推荐剂量是450mg随餐。

 

塞瑞替尼上市后，患者接受450mg剂量后，临床医生可以体会到，和之前全球多中心临床研究750mg的剂量相比， 450mg剂量的耐受性相当好，很少听到患者有不良反应的抱怨，都能够非常顺利地完成治疗。从目前经手的这些病人来看，450mg剂量也表现出了非常良好的疗效。所以，450mg随餐剂量应该是更适合我们中国人群的剂量。

 

塞瑞替尼对最佳剂量的探索，在二代EGFR-TKI中也能看到类似的现象，例如阿法替尼、达克替尼，尤其是达克替尼，在剂量调整之后，患者的生存数据反而会表现的更加理想。所以，这就给未来的药物研发提出了一个问题：药物上市究竟应以最大耐受剂量还是最佳合适剂量作为推荐剂量呢？

 

回忆十多年前吉非替尼的上市过程，其实也经历过类似的过程。吉非替尼在上市之前曾做了一个名为IDEAL 1研究，一组为吉非替尼250mg/天，另一组为500mg/天。研究结果发现两组有效性相似，但是500mg组的不良反应发生率远远高于250mg治疗组。所以，吉非替尼上市之后推荐250mg作为标准的治疗剂量，而同期的厄洛替尼选择了150mg的最大耐受剂量作为上市的推荐剂量。在随后的临床应用中，我们也发现了以最大耐受剂量推荐上市的厄洛替尼有相应的一些不良反应，尤其在皮疹、胃肠道不良反应方面似乎比以最佳合适剂量上市的吉非替尼更为明显。

 

所以，回顾这些研究，我认为塞瑞替尼在ASCEND-8中的数据给我们的提示是：未来的药物研发需要注意探索最佳合适剂量，以最佳合适剂量上市不仅能减少患者治疗相关的不良反应，同时可以提高患者对治疗的依从性、延长治疗的持续时间。ASCEND-8试验中对剂量做了调整之后，塞瑞替尼450mg随餐口服一线治疗的 PFS已经超过25个月，到目前为止数据还没有最终截止，远远的超过ASCEND-4研究中16.6个月的PFS，所以合适剂量的调整事实上可以进一步提升疗效。

 

至于不同二代ALK抑制剂间的疗效差异，若要非常客观地评价的话，需要进行设计严谨、头对头直接比较研究。但是因为种种因素，二代ALK抑制剂如塞瑞替尼和阿来替尼之间进行头对比较研究的可能性较小。因此，只能借助参照物来间接比较，或通过回顾性数据分析来解答这一问题。今年的世界肺癌大会上报道了一个网络Meta分析研究，研究间接对比了一线使用塞瑞替尼450mg、阿来替尼和克唑替尼治疗ALK阳性晚期NSCLC的疗效差异。以克唑替尼作为标准参照，塞瑞替尼450mg治疗获益与阿来替尼相似。基于间接比较的结果，可以作一简单的推测，即塞瑞替尼在经历调整剂量之后，450mg随餐服用患者耐受性提高，PFS生存数据可能会非常接近阿来替尼的数据。

 

我们也非常期待看到ASCEND-8研究中450mg剂量组一线治疗的最终PFS数据，目前已经超过了25个月，如果能够接近或超过30个月，应当是非常可喜的，希望能够看到更长的生存数据。

 

专家简介

 

沈毅弘教授

医学博士，主任医师

浙江大学医学院附属第一医院呼吸与危重症医学科副主任

中华医学会变态反应学分会委员

中国医师协会变态反应医师分会委员

中国临床肿瘤学会（CSCO）患者教育委员会委员

中国医药教育协会胸部肿瘤委员会常委

浙江省医学会呼吸病分会副主委

浙江省医师协会呼吸医师分会副会长

浙江省中西医结合学会呼吸病分会副主委

浙江省医学会变态反应学分会前任主委

浙江省医学会呼吸分会精准诊疗学组组长

浙江省医学会呼吸分会肺癌学组副组长