HER2阳性局晚患者新辅助方案优选TCbPH

对于新辅助HER2阳性局晚乳腺癌患者，如何选择新辅助治疗的方案是一个非常重要的学术问题。新辅助化疗的主要目标是增加降期保乳（或保腋窝）的手术选择，通过其药敏平台作用对后续治疗方案提供指导，或通过临床方案的选择或参加新的临床试验来提高患者的远期生存。总结既往多项研究结果，我们从中发现与曲妥珠单抗单药实施新辅助化疗相比，妥妥双靶方案可使患者的pCR率大大提升。因此，很有必要在双靶治疗时代进一步探讨联合哪种化疗方案能够给HER2阳性乳腺癌患者带来更多获益。

回顾TRYPHAENA、BERENICE、Train-2等几个双靶联合化疗方案的研究设计，可以发现双靶联合化疗和对照组相比pCR率都很高。因此，邵彬教授表示，在双靶应用过程中，即使不采取联合蒽环的方案，患者也能取得很好的pCR，TCbPH方案在新辅助治疗中可作为一个优选的化疗方案。

在TRYPHAENA II期试验中，三组患者分别给予了不同治疗方案，A组：FEC+PH（x3）→PHT（x3），B组：FEC（x3）→PHT（x3），C组：TCb+PH（x6）。该研究主要终点为新辅助治疗的耐受性、心脏毒性及LVEF（左室射血分数）。初步疗效显示三组患者的pCR率基本相似，在临床缓解率方面，C组相对于A组、B组并没有显著的提升。新辅助治疗中应用EC序贯TPH方案，前4个周期并没有达到降期的效果，且B组保乳率也偏低。在副反应方面，该研究进一步证实了蒽环类药物心脏毒性更高这一理论。而在TCbPH方案中，卡铂骨髓毒性高并没有凸显出来，骨髓毒性方面，患者中性细胞并没有明显减少；但贫血、血小板减少较为明显。

 

与TRYPHAENA设计思路相似的TRAIN-2研究结果已经在近期的ASCO大会上公布，提示含蒽环类药物方案并未使患者pCR、EFS和OS有明显获益，而且蒽环类药物会使患者中性粒细胞减少，并增加心脏毒性。亚组分析显示随着淋巴结转移数目的增加，TCbHP方案使EFS更高。

 

CTNeoBC汇总分析进一步显示，HER2阳性乳腺癌患者新辅助治疗中达到pCR会比未达pCR患者有更好的DFS获益。因此，对于HER2阳性患者，要想真正提高患者生存，应把目光集中在抗HER2治疗。

在辅助治疗相关研究中，BCIRG006研究结果显示，对于HER2阳性乳腺癌辅助治疗去蒽环方案心脏毒性更小，有心脏基础疾病的患者可选择TCbH方案。APHINITY研究进一步证明了对于高危患者（淋巴结阳性、激素受体阴性），双靶治疗较单靶可以获得更好的iDFS。对于淋巴结阳性的患者联合蒽环治疗并没有复发风险的差异。进一步分析发现，新辅助治疗中用过双靶的患者，无论是否达到pCR，EFS都得到了相应改善，双靶序贯双靶有更好的EFS获益。该研究进一步提示，加强抗HER2治疗方案可使患者得到更多iDFS获益。基于此，研究者设计了PEONY研究，进一步探讨术前双靶联合化疗的获益人群。

 

另一项针对局部晚期患者的KATHERINE研究为我们抗HER2治疗提供了新思路，该研究结果显示使用新辅助治疗未达pCR的患者，T-DM1可以降低50%的IDFS风险。这提示我们在前期的双靶治疗中，针对未达pCR的患者，加强抗HER2治疗能使HER2 阳性患者有更好的获益。KRISTINE研究显示，T-DM1联合帕妥珠单抗相较于妥妥双靶并没有EFS差异，同时我们也看到只要患者达到pCR， 无论辅助治疗采用T-DM1还是双靶都可以获得更好的IDFS。这两个研究进一步证实，通过抗HER2治疗使患者达到获益，是延长患者生存的一个重要途径。

综上所述，我们总结出抗HER2治疗是HER2阳性乳腺癌治疗中重要的一个环节，能真正提高患者生存。其中新辅助治疗TCbHP方案pCR率高，毒性相对低，患者生存获益明显。因此，邵彬教授表示，无论在临床试验还是实践中，新辅助治疗TCbHP方案均可作为首选。

许锐教授

HER2阳性局晚患者新辅助方案优选AC-THP

第一，寻根溯源：新辅助化疗的目的。许锐教授提到，新辅助化疗是系统治疗的一部分，不应只追求pCR，追求的最终目标应该是患者的OS。2012年新辅助化疗的Biedenkop国际指南提示，新辅助化疗方案应基于辅助化疗方案来设计。因为接受新辅助化疗的患者都是潜在可治愈的病人，要想患者生存得到改善，目前只能通过辅助方案实现。此外，在2020年第4版NCCN指南中，新辅助化疗方案和辅助化疗方案仍然是CP组合，进而提示二者紧密相关。因此，我们可以总结出新辅助化疗的目标应该是追求更高的生存目标。

第二，来龙去脉：TCbHP的发家之路。目前，HER2阳性乳腺癌患者的新辅助化疗方案众多，对于TCbHP方案而言，其相关代表性研究我们逐一进行分析。TRYPHAENA研究的主要终点不是pCR，而是新辅助治疗的耐受性、心脏毒性及左室射血分数（LVEF）；TRAIN-2研究的主要终点是pCR，虽然今年ASCO会议上报道的相关数据显示患者有OS获益，但患者的TCbHP的最佳疗程还未确定，因此研究还应进一步完善。

另一研究（KRISTINE研究）把TCbHP当做标准方案，pCR率非常可观，而且有生存获益。但该研究的入组人群是可手术的Ⅱ-Ⅲ期乳腺癌，Ⅱa-Ⅲa期的病人占到83%多，但我们目前讨论的是肿瘤负荷较大的局部晚期乳腺癌新辅助化疗的优选方案，该研究作为证据，力度不够。PEONY研究提示，肿瘤负荷越小的患者，达pCR的可能性越大。由此我们思考， TCbHP方案对肿瘤负荷较大的HER2阳性患者未必实用。

TRAIN-2研究TCbHP的疗程未定，KRISTINE研究纳入了过多较早期的患者，所以我认为TCbHP方案并不能成为新辅助治疗中的优选方案。在辅助治疗的BCIRG006研究中，TCbH和AC-TH是等效的，但是研究并不是去对比去蒽环的两个方案孰优孰劣，而是想说明加用曲妥珠单抗是获益的。APHYNITY研究中去蒽环的人群只有22%，我认为TCbHP方案在辅助化疗领域参与度不够，话语权不强。

第三，求同存异：了解肿瘤的异质性。由于肿瘤存在一定异质性，仅有HER2阳性肿瘤细胞对靶向治疗敏感。KRISTINE探索性研究结果显示，有异质性的患者使用TCbHP的反应率只有38.5%。之前用PAM 50技术针对分子层水平的亚型进行检测，发现HER2阳性的乳腺癌，只有44.6%是真正HER2 enriched患者。4项关于HER2阳性乳腺癌的回顾性研究显示真正的HER2 enriched患者占到了47%左右。因此，肿瘤的异质性是不容忽视的一部分，局部晚期患者随着肿瘤负荷的增大，肿瘤异质性是增强的。因此，在研究中，我们更要关注全部人群，而不仅是HER2阳性人群。

 

综上所述，第一，新辅助化的目的是服务于手术，根本目标还是希望改善患者的DFS和OS。第二，有关TCbHP更加获益的研究有偷换概念的嫌疑。第三，了解肿瘤异质性后，对患者制定治疗方案应该广积粮，高筑墙。所以，我认为是HER2阳性局部晚期患者的新辅助化疗方案应该优选 AC序贯THP。最后，许锐教授用“莫道桑榆晚，为霞尚满天”总结了今天的讲课。

王廷教授

空军军医大学西京医院

我支持许锐教授的观点，原因有以下三点，一、新辅助化疗真正追求的目标是远期生存获益，pCR并不等同于远期生存获益；二、目前多个研究的远期生存数据最大缺陷是时间短，大多数为三年IDFS和OS，并不能算真正的远期获益；三、从患者就诊到出具检测报告临床上多数需要2-3周，若延迟治疗对患者生存有影响，在此情况下可先行EC治疗，且临床上较容易实现。EC效果不好的情况下，仍然有机会采用TCbHP方案。如果先行TCbHP，整个治疗疗程中彻底要放弃EC。

葛睿教授

复旦大学附属华东医院

临床实践和临床研究存在很大差距，对于局晚患者新辅助治疗重点应是要用双靶方案，而不是双靶要跟哪种药物联合。对于患者的治疗，外科临床实践中重点关注手术治疗效果，其次关注其他为了服务手术的相关治疗，争取获得最大获益。从这个观点来看，二位讲者谈到的一系列研究并没有告诉我们明确答案。铂类的出现只是找寻一条靶向通向蒽环治疗过程中避免心脏毒性的路。如果通过这些临床研究完全颠覆蒽环的地位，证据不足的。因此，两个方案的选择值得去进一步商榷和个体化对待。

李薇教授

江苏省人民医院

外科医生更关注pCR，而内科医生更加关注的是全程治疗和患者的长期生存。目前，TCbHP方案虽然有一些OS数据，但长期生存的数据还较少。反而，AC-THP方案长期生存改善的数据更为扎实。因此，对于去蒽环方案应谨慎。此外，目前每个临床研究都有偏向性的实验目的和入组人群，但对于局部晚期的患者，通过去蒽环方案追求近期pCR率，对患者的长期生存是否有影响，也值得慎重考虑。因此从长期生存来看，对于淋巴结转移较多或肿块较大的患者，AC-THP方案会更好。

晁鹏飞教授

华中科技大学同济医学院附属同济医院

在临床实践中，应该个体化对待患者的治疗过程，每个患者都存在各自的特点，这包括患者的耐受性、患者的治疗意愿、患者的肿瘤负荷等情况。早期乳腺癌患者一定要以治愈为目的，如果放弃蒽环类的治疗，应该非常谨慎选择其他治疗药物。

赵艳霞教授

华中科技大学同济医学院附属协和医院

在临床实践中，对于部分患者我更倾向于选择TCbHP方案。对于HER2阳性乳腺癌患者来说，抗HER2的治疗更为重要，即便患者经新辅助治疗未达pCR，后续可以选择T-DM1强化治疗。对于分期较晚的患者，我们会有意识在新辅助治疗中进行强化治疗，但目前的数据并没有确切表明在HER2阳性患者新辅助治疗中加上蒽环一定能得到OS延长。因此在临床实践中，我会对激素受体阴性或分期较晚的大多数患者采取TCbHP的方案。

邵彬教授

北京大学肿瘤医院

目前来看，既往的研究为我们提供了大量蒽环类化疗的证据，但是我们还应分清临床实践和临床实验的差异。对于一些需要等待检测结果的患者，我们可以先应用EC，尤其是对于局部晚期的患者。对于TCbHP方案我也是十分推崇的，一方面该方案可使局晚患者达到尽快缩瘤的效果，其次该方案能对后续提高生存方式给予指导，从而筛选出新的治疗药物。

许锐教授

广东省中医院

我的内心是不愿意舍弃蒽环的，但把它摆在什么位置却很难抉择。在临床中两种方案我都会用，但具体哪种方案更好，还应根据患者的情况进行具体分析。对于一些分期较晚的，我不愿意舍弃蒽环。我不太支持越晚期病情越重的患者倾向于选蒽环的观点，我认为靶向治疗的地位更重要。