编者按:在“精准治疗”时代,化疗仍是晚期乳腺癌的基础治疗手段。近年来,艾立布林成为继蒽环、紫杉之后二十年间唯一有OS获益的新化疗药。随着单药临床的积累,以及联合用药循证的探索,艾立布林将如何打破晚期乳腺癌的化疗格局,成为免疫靶向时代下的小清新?复旦大学附属肿瘤医院胡夕春教授在本文中解析——艾立布林在晚期乳腺癌化疗中的定位。
近年来,基于ER/PR、HER2、Ki-67等“分子分型”,以及NGS检测“基因分型”的分类治疗策略取得重大突破,开启了乳腺癌精准治疗的时代序幕。在乳腺癌系统治疗中,传统化疗手段仍起到基石作用。
一项从我国7个地区随机抽取4211例乳腺癌患者的调查研究显示,1999~2008年期间不同治疗阶段的化疗频率基本保持平稳,其中含蒽环或紫杉的方案约占一线治疗的50%,而含卡培他滨或长春瑞滨的方案约占二线治疗的29%[1]。在单药化疗方面,一项来自美国3777例MBC的回顾总结提示,2013~2017年期间单药一线治疗以紫杉(21.9%)、卡培他滨(27.9%)为主;二、三线则以卡培他滨(20.8%、19.9%)和艾立布林(13.6%、17.6%)为主[2]。
目前,蒽环/紫杉(A/T)后的选择包括艾立布林、卡培他滨、长春瑞滨和吉西他滨等[3,4,5],其中欧美国家以前三者为主,而我国的指南推荐中则以“三滨”(卡培他滨、长春瑞滨和吉西他滨)为主。并且在联合靶向治疗中,除了紫杉以外,卡培他滨、长春瑞滨也是指南中更常见的化药配伍。
A/T后卡培他滨或长春瑞滨方案已获广泛验证,其疾病控制率优于吉西他滨(57%、49% vs 35%)[6]。然而,卡培他滨的手足综合征风险、长春瑞滨的周围神经风险等均一定程度限制其应用。
小结:在精准治疗时代,化疗仍是晚期乳腺癌的基础治疗选择,其中紫杉常作为一线化疗的优选;在二线治疗中,蒽环已很少使用,主要以“三滨”方案为主,我国以卡培他滨和长春瑞滨更常见,但两者均缺乏单药用于紫杉进展后治疗晚期乳腺癌的有效证据。亟待在紫杉治疗进展后能有更有效的化疗药物,为晚期乳腺癌患者带来更长的生存获益。
长期生存的获益、安全性、QoL是目前化疗药物临床选择或新药研发的重要原则。近二十年来,乳腺癌A/T后的新化药研究中,仅艾立布林有OS获益,其在晚期乳腺癌治疗中的优势日渐明显。当然在A/T后的新化疗药物中,到底是哪一个药物最能够胜出,只有头对头比较的多中心III期临床试验才能够回答这样的问题。
艾立布林 vs 卡培他滨——Study 301是一项对比艾立布林和卡培他滨的国际多中心3期研究,入组了1102例既往化疗≤三线(针对晚期或转移性疾病治疗≤二线)的晚期乳腺癌。在整体人群中,艾立布林较卡培他滨获益相当(mOS 15.9 vs 14.5个月;HR=0.88,95%CI:0.77~1.00;P=0.056)并在TNBC亚组分析中(入组TNBC患者分别为150例和134例),艾立布林的中位生存期达到了14.4个月,相较于卡培他滨显著延长了5个月,死亡风险降低了29.8%。(HR=0.702,95%CI:0.545~0.906;P=0.006)[9];在安全性方面,艾立布林和卡培他滨总体AEs无显著差异(94.1% vs 90.5%),但艾立布林组患者的手足综合征发生率显著降低(0.2% vs 45.1%)[8]。
艾立布林 vs 长春瑞滨——Study 304是首次在中国局部复发或MBC患者中对比艾立布林和长春瑞滨多中心、3期研究,入组了530例既往A/T、≥2线化疗的患者。2019年发表在《欧洲癌症杂志》(EJC)的数据显示达到了主要终点PFS,相较于长春瑞滨,艾立布林可显著延长患者PFS(2.8 vs 2.8个月;HR=0.80,95%CI:0.65-0.98,P=0.036;敏感性分析为3.7 vs 3.1个月,P=0.019),同时ORR(30.7% vs 16.9%)、CRB(38.6% vs 23.3%)、DCR(49.2% vs 33.1%)均有显著获益[11]。尤其在复旦大学附属肿瘤医院的亚组分析中,针对长春瑞滨常见的神经毒性不良反应,艾立布林的神经毒性显著低于长春瑞滨(无神经症状时间:35.3 vs 34.6周,P=0.046;2周无自主神经病发生率:76.4% vs 71%,P=0.008)[12]。
艾立布林 vs 紫杉醇——RU011201I是一项在一线、二线治疗中对比艾立布林和紫杉醇的3期研究,入组了201例≤1线治疗的HER2- MBC患者,主要终点为PFS,次要终点包括OS、TTF和DOR。2020年ASCO大会报到的数据显示,在HER2-MBC,艾立布林与紫杉醇疗效相当(mPFS:5.7 vs 5.9个月,P=0.72;mOS:18.1 vs 16.4个月,P=0.75;TTF:5.3 vs 4.9个月,P=0.82;DOR:10.8 vs 12.3个月,P=0.8)[13]。
小结:艾立布林是近二十年来在单药头对头3期晚期乳腺癌临床试验中唯一有OS获益的化疗药。尤其是在恶性程度最高、预后最差的晚期TNBC患者人群中,301研究的亚组分析证实了艾立布林较卡培他滨可进一步延长晚期TNBC患者5个月的mOS,且安全性更好。
艾立布林不但单药有效,它也是联合治疗方案的合适拍档,它可以和其他化疗药物联合使用,也可以与靶向药物及免疫治疗药物一起联合使用。
艾立布林+卡培他滨——一项探讨艾立布林+卡培他滨治疗MBC(≤3线)的2期试验显示,该联合方案的ORR、CBR和DCR可分别达43%、57%和81%,中位PFS为7.2个月[16]。
艾立布林+双靶——一项探讨艾立布林联合曲妥珠单抗和帕妥珠单抗一线治疗转移性HER2阳性乳腺癌的2期单臂研究显示,该联合方案的ORR、CBR和DCR可分别达80.0%、84.0%和88%,中位PFS为23.1个月。相关的Ⅲ期试验(NCT03264547)也已经开始招募患者,期待未来的初步分析结果[15]。
艾立布林+PARPi——另一项探讨艾立布林+奥拉帕利治疗既往接受过A/T治疗的mTNBC,结果显示ORR为37.5%,中位PFS为4.2个月[18]。
艾立布林+抗PD-1——ENHANCE1是一项探讨艾立布林+帕博利珠单抗治疗mTNBC(≤2线)的2期单臂研究,结果显示该联合方案下的ORR为23.4%,中位PFS和OS分别为4.1个月和16.1个月,未发现其他意外的TEAE,总体耐受性较好[17]。
小结:目前国内CSCO BC指南已将艾立布林作为A/T后的单药推荐之一[4];在 2020年NCCN指南Blocks版中,则均进一步将艾立布林的疗效与紫杉类和蒽环类评为4级,而其他类化疗药为3级[14]。同时,更多以艾立布林为基础的联合方案研究的探索,为MBC患者提供更多优效选择。
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作为唯一被NCCN指南评定与蒽环、紫杉疗效同级别的化疗药,艾立布林的上市打破了以往化疗用药格局。随着艾立布林在临床用药经验上的积累,会给更多患者带来更长生存获益。
1.Qiao Li, et al. Oncotarget, 2017; 8 (44): 75864-758732.Feinberg B, et al. Oncologist . 2020 Apr;25(4):319-326.3.Twelves C, et al. Crit Rev Oncol Hematol. 2016 Apr;100:74-875.中国晚期乳腺癌临床诊疗专家共识( 2018版)6.Oostendorp. Lancet Oncol. 2011 Oct;12(11):1053-61.8.Kaufman PA, et al. J Clin Oncol 2015; 33(6):594-601.9.Twelves C, Awada A, Cortes J, et al. Breast Cancer (Auckl). 2016;10:77–84.10.Pivot X, et al. Breast Cancer 2018; 25(3):370-374.11.Yuan P, et al. Eur J Cancer. 2019 May;112:57-65.12.Wu, Y, et al. Support Care Cancer (2019). https://doi.org/10.1007/s00520-019-05112-513.ASCO 2020,Abstract # 1016 .14.NCCN Guidelines V1.0 2020(blocks)15.Inoue K, et al. Invest New Drugs. 2019 Jun;37(3):538-54716.Twelves C, et al. Br J Cancer. 2019 Mar;120(6):579-586.17.ASCO 2020 ,Abstract #101518.Yonemori K, et al. Eur J Cancer 2019; 109:84-91.
主任医师,教授,博士生导师
复旦大学附属肿瘤医院肿瘤内科主任
复旦大学附属肿瘤医院临床试验机构常务副主任
ESMO乳腺癌Faculty Member
ABC5 panelist
中国抗癌协会多原发和不明原发肿瘤专委会主委
上海市化疗质控中心主任
中国研究型医院学会乳腺专委会副主委
中国抗癌协会乳腺癌专委会常委兼秘书长
上海抗癌协会癌症康复和姑息治疗专委会主委
国家食品药品监督管理局审评中心审评专家
中国抗癌协会癌症康复和姑息治疗委员会常务委员