导读：与血管靶向联合是常见的联合策略，今年ESMO年会，来自日本的一项II期临床研究发现，贝伐珠单抗与奥希替尼联合后线治疗携带T790M突变的晚期NSCLC患者并未给患者带来获益。近期，来自法国的David Planchard教授发表了另外一款血管靶向药物——雷莫芦单抗联合奥希替尼治疗携带T790M突变的晚期NSCLC患者的I临床研究。《肿瘤瞭望》对全文进行编译，以飨读者。

 

肺癌位居恶性肿瘤死亡率的首位，约85%的患者为非小细胞肺癌。在高加索人群中，20%左右的非小细胞肺癌患者携带EGFR19del或21 L858R突变，既往研究研究发现，TKI类药物较化疗可改善这部分患者的PFS并成为一线标准治疗选择，但患者可因耐药而导致治疗失败，其中，T790M突变是最常见的耐药突变。

 

奥希替尼是一款三代EGFR-TKI类药物，可选择性抑制T790M突变。既往几项研究发现，EGFR-TKI联合抗血管生成药物可改善患者预后。雷莫卢单抗是一款针对VEGFR2的单克隆抗体类药物，在多种实体瘤中已经展示了其治疗效果，其中III期RELAY研究发现，EGFR-TKI的基础上联合雷莫芦单抗可给患者带来进一步获益。本研究旨在探索携带T790M突变的晚期NSCLC患者，奥希替尼联合雷莫芦单抗的安全性及耐受性。

 

这是一项开放标签、单臂、I期临床研究，包括剂量反爬坡以及队列扩展两个阶段，反爬坡采用标准的3+3设计。本研究入组标准为：≥18周岁，组织病理学或细胞病理学确认的转移性或局部晚期非小细胞肺癌患者，PS评分0-1分，基于RECIST标准具有一个可测量病灶，患者接受一代TKI类药物治疗后疾病进展，且携带 T790M突变。T790M突变的检测方法包括但不限于FDA批准的方法，包括Cobas等。既往接受化疗的患者允许入组，出现稳定性脑转移及无症状脑转移的患者同样允许入组。但既往接受过奥希替尼或其他三代药物治疗的患者不允许入组。

 

剂量探索包括两个部分：Level-0为奥希替尼80 mg，口服，每日一次联合雷莫芦单抗10 mg/kg，每两周给药一次，每周期第一天给药；Level-1为雷莫芦单抗8 mg/kg。

 

队列1a阶段的主要研究目的为评估治疗的安全性及耐受性，并探索后续的治疗剂量；

 

1b阶段的主要目的为探索雷莫芦单抗联合奥希替尼的耐受性，关键次要终点为评估两者联合的ORR。前两年每6周进行一次疗效评估，随后每12周进行一次疗效评估。

 

从2016年10月至2017年4月，共计25例患者入组，在剂量反爬坡阶段，纳入的3例患者未观察到剂量限制性毒性，因此，在对队列扩展阶段，额外纳入22例患者，共计25例患者至少接受了一次的治疗药物。随访截止时间为2019年4月，数据截止时，80%的患者终止治疗，其中60%的患者因疾病进展导致治疗终止，全组中位随访时间为25个月。

 

患者临床病理特点如下：72%为女性，52%为亚裔，中位年龄64岁，84%为腺癌，4%为鳞癌，剩余患者为非特指型肺癌，84%的患者出现远处转移，PS评分为1分的患者占比为88%，68%的患者携带19del突变，40%的患者基线有脑转移，其中70%的患者既往接受过放疗(图1)。

 

图1. 患者临床病理特点

 

基于I期剂量探索，患者后续的给药剂量确定为雷莫芦单抗10 mg/kg，每两周给药一次，联合奥希替尼80 mg，口服，每日一次。

 

最终分析时，雷莫芦单抗和奥希替尼的中位治疗周期数分别为13周期和20周期。36%的患者雷莫芦单抗出现剂量调整，56%的患者治疗出现延迟，在队列爬坡阶段未观察到剂量限制性毒性。

 

最常见的治疗相关的任何级别不良反应包括：高血压（48%）、腹泻（36%）、口腔黏膜炎（6%）、血小板数量下降（24%），其中≥3度治疗相关不良反应发生率在有脑转移和无脑转移的患者分别为33%和20%；严重不良反应发生率为36%，并导致两例患者出现死亡。

 

图2. 患者的安全性数据

 

 

ORR和DCR：全组患者确认的ORR为76%，包括1例CR，18例PR，另有16%的患者评估为SD，中位反应持续时间为13.4个月。

 

基线有脑转移和无脑转移的患者，ORR分别为87%和60%，DCR分别为87%和100%。1例有脑转移的患者有可测量病灶，颅内病灶疗效评估为SD，病灶缩小24%，另外9例患者病灶不可测量(图3)。

 

图3. 患者的ORR及反应持续时间

 

PFS：全组患者的中位PFS为11个月，6个月、12个月、24个月的PFS率分别为67%、50%和20%。基线有脑转移和无脑转移的患者，中位PFS分别为14.7个月和10.9个月(图4)。

 

图4. 患者的中位PFS

 

OS：中位OS尚未达到。6个月、12个月、24个月的OS率分别为84%、76%和52%。基线有脑转移的患者，6个月、12个月、24个月的 OS率分别为70%、60%和30%，基线无脑转移的患者6个月、12个月、24个月的OS率分别为93%、87%和67%。

 

雷莫芦单抗联合奥希替尼后线治疗携带T790M突变阳的晚期非小细胞肺癌患者显示了良好的抗肿瘤活性。

 

参考文献：

Helena A Yu  et al. Clin Cancer Res.?2020 Oct 12;clincanres.1690.2020.

DOI：10.1158/1078-0432.CCR-20-1690.

文献来源：

https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33046516/