对于mcrpc患者，约有24%的患者的前列腺癌组织中存在神经内分泌分化，在mcrpc阶段，即使用阿比特龙的患者psa进展后神经内分泌分化的比例更高。神经内分泌分化需要基于免疫组化确诊，尽管大部分nepc的p53/prb发生突变或c-myc异常表达，但目前通过基因检测无法精确诊断神经内分泌分化。在临床实践中，以下情况需考虑nepc：

另外，去势治疗诱导ar通路产生多种形式的变异，ar通路仍然是crpc的主要驱动通路。以前认为对ar轴的抑制会造成ar发生突变、拼接等不同形式的变异，而titan研究中对比基线ar变异和疾病进展后的ar变异数据发现ar的诸多变异主要是去势治疗诱导的，而非抗雄治疗导致的^[2，3]。

如幻灯展示，阿比特龙进展后实体瘤再穿刺的基因检测结果，患者ar发生742突变。右图可见，不同ar突变给予不同抗雄药物治疗后有些药物明显增加而非抑制ar活性。如恩扎卢胺和阿帕他胺在ar876突变的前列腺癌中反倒起到激活作用，这种情况下应该考虑使用darolutamide。而对于ar的741或742突变，比卡鲁胺会起到激活作用，应该避免抗雄加量使用^[4]。

ar-v7异常拼接其实并不罕见，titan基线数据显示mhspc中ar-v7的检出率高达13%-14%。ar中c端的4 个外显子与雄激素相结合，ar-v7这种异常拼接形式无需雄激素激活即可显示很强的ar活性，因此对有ar-v7表达的前列腺癌使用恩扎卢胺/阿帕他胺或阿比特龙等内分泌药物疗效不佳，可考虑紫杉醇类化疗^[5]。

对于胚系或体系的同源重组修复基因的检测的重要意义大家已经比较清楚，对于体系或胚系brca2等同源重组基因的失活突变，使用parp抑制剂对二线治疗耐药的mcrpc可获得合成致死的效应。如果通过基因检测发现这些同源重组修复基因的突变，可能是非神经内分泌分化的对多西他赛、阿比特龙等标准mcrpc治疗失败的患者的最后一根救命稻草^[6]。

另外还有很少的一部分患者有dna错配修复机制缺陷，前一段时间我们遇到以为lynch 综合征的患者就属于这种情况。msh家族基因的功能缺失会造成细胞对dna合成过程中的碱基错配修复功能的缺失，此类患者由于可以提供较多的新抗原，因此对免疫检查点抑制剂的治疗反应较好。这类患者由于碱基配对修复机制缺陷，可看到基因突变负荷tmb值明显较高。

以上这些分子检测的意义提示我们，在对mcrpc的治疗陷入困境的时候，特别是在将新型内分泌治疗和紫杉醇类化疗前移的时代，当疾病对一线治疗进展的时候，随着我们手中的治疗选择越来越多，需要通过再次获取肿瘤的组织学和分子生物学信息，实现从循证医学向精准医学的转变。