研究背景：CPX-351已获批用于治疗既往骨髓增生异常综合征(MDS)引起的治疗相关AML或继发性AML(s-AML)患者。与7 + 3相比，CPX-351在s-AML患者中表现出更高的缓解率(ORR)、更好的耐受性和更好的生存期(OS)。

 

研究目的：本研究旨在探索维奈托克联合CPX-351对AML患者的安全性和疗效。

研究方法：在巩固治疗期间，CPX-351的剂量保持不变：在诱导第1、3、5天给予（柔红霉素44 mg/m2+ 阿扎胞苷100 mg/m2），在第1、3天给予（柔红霉素29 mg/m2 + araC药物 65 mg/m2）。由R/R AML患者组成的安全性导入队列在第2-21天接受的维奈托克起始有效剂量为300 mg（命名为-1剂量组）。如果在第14天的检查中骨髓(BM)细胞减少且无白血病证据，则允许在第14天后后中断维奈托克，合并使用中效和强效CYP3A抑制剂时并对维奈托克进行剂量调整。在3/6例患者出现DLT（血细胞减少 > 43天）时，被改为剂量-2组(维奈托克 300 mg，第2-8天)并扩展。确认安全性后，启动2个扩展队列以确认安全性和疗效；队列A用于复发、难治性 AML患者，队列B用于新诊断AML患者。

 

研究结果：共纳入18例患者在研究中接受治疗，中位年龄为51岁（范围：29-71）：导入队列患者共计12例(67%)、队列A 5例(28%)和队列B 1例(6%)。总体而言，17例(94%)患R/R AML患者中，中位既往治疗数为2(1-8)，1例(6%)患为新诊断的继发性AML。9例(50%)患者具有不良核型，包括6例(33%)复杂核型和6例(33%)TP53突变；7例(41%)R/R AML患者既往接受维奈托克。1例新诊断的AML患者（既往接受过HMA + 维奈托克和SCT治疗MDS）达到MRD(-)CR。

有效性方面：①在16例缓解可评价的R/R AML患者中，有1例(6%)CR、5例(31%)CRi和1例(6%)MLFS，ORR为44%。

②既往未接受过Ven治疗的患者的ORR为60%(6/10)，而既往接受过Ven治疗的患者的ORR仅为17%（1/6可评价）。86%的缓解患者(6/7)继续接受SCT。总体中位OS为6.4个月，6个月OS率为53%。

③在缓解者中，中位OS和RFS数据尚未成熟，6m的OS和RFS率分别为86%和86%。既往接受和未接受维奈托克治疗的患者的OS都为86%。4周和8周死亡率分别为11%和22%。剂量组-1的起始剂量水平高于复方制剂的最大耐受剂量；

 

安全性方面：DLTs为长期中性粒细胞减少和血小板减少。严重不良事件中最常见的3/4级严重不良事件为感染、恶心、肺炎和骨髓抑制。

研究结论：对于复发、难治性AML患者中，CPX-351加7天维奈托克可耐受，毒性可接受。在该高风险AML队列中，CPX联合维奈托克表现出令人鼓舞的活性，尤其是在既往未接受维奈托克的患者中。几乎所有应答者均能够继续接受SCT。

点评：本研究是由MD Anderson Cancer Center（md安德森医院）牵头，主要是以CPX-351联合BCL-2抑制剂维奈托克对比标准3+7的治疗方案。CPX-351是由阿糖胞苷(araC)和柔红霉素按照摩尔数5:1的比列相结合的新型脂质体制剂，目前已获批用于治疗既往骨髓增生异常综合征(MDS)引起的治疗相关AML或继发性AML(s-AML)患者。与传统7 + 3方案相比，CPX-351在s-AML患者中表现出更高的缓解率，在继发白血病患者中观察到中位生存期约10个月。虽然两组血液学毒性大致相当，但CPX-351表现出了更好的耐受性和更好的生存期。这一II期临床研究中，38%的患者伴有TP53突变同时还合并其他的一些突变。因此这些患者大多为经过多轮治疗的高危患者。从结果来看，CPX-351联合维奈托克的治疗方案中44%的患者获得了CR/CRi或是细胞形态学无白血病的情况。而消化道翻译、肺炎等不良反应较为常见，血小板减少也较为常见。其中最有亮点的数据是患者一旦获得缓解，其RFS率则可以达到86%，而对于既往未接受维奈托克的患者OS则更长。这是既往常规方案所难以达到的。

总的来说长期应用（20天维奈托克）有较强的骨髓抑制。但短期应用方案（5-8天的维奈托克），而特别是针对高危人群的ORR、1年的RFS率都有明显获益，且患者大多后续可以接受造血干细胞移植治疗。

专家简介

沈杨教授

男，博士，主任医师，博士生导师。2000年起在上海交通大学医学院附属瑞金医院和上海市血液学研究所 工作至今。2005年，获上海第二医科大学“百人计划”资助，至法国巴黎Hotel Dieu医院进修学习。入选上海交通大学“高峰高原”计划。目前为美国血液学会国际成员、中华医学会血液分会青年委员会委员、中国卫生信息与健康医疗大数据学会慢病防治与管理专业委员会常委、慢病大数据应用发展联盟常委、教育部学位中心评审专家、上海市抗癌协会委员、上海市血液学会青年委员、全国基层医疗机构抗菌药物合理应用培训专家。

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近年来以第一作者和通讯作者身份在《Blood》、《Leukemia》、《PNAS》等国内外杂志发表论文数十篇。以主要完成人身份获得国家自然科学奖二等奖；上海市自然科学特等奖；上海市临床医疗成果奖三等奖；上海市科学技术成果等奖项。目前承担国家自然基金面上项目、科技部战略性国际创新合作重点专项、卫生部行业基金子课题等多项课题。