贝伐珠单抗“复活”

　　IMELDA研究  转移性乳腺癌患者使用一线化疗药物长期治疗与总体生存期（OS）和无疾病进展存活期（PFS）改善有关。Gligorov J等的IMELDA研究旨在观察在初始应用贝伐珠单抗和多西他赛患者中，比较卡培他滨联合贝伐珠单抗维持治疗与单用贝伐珠单抗治疗的效果。研究纳入284例接受初始贝伐珠单抗和多西他赛治疗的患者，其中185例被随机分配（联合治疗组和单药治疗组分别有91例和94例）。研究显示，联合治疗组的PFS和OS明显长于单药治疗组（平均PFS：11.9个月vs. 4.3个月，P<0.0001；平均OS：39.0个月vs. 23.7个月，P=0.0003）。发生疾病进展时间与PFS一致。联合治疗组和单药治疗组的客观缓解率（ORR）分别为86%和77%。维持期联合治疗组≥3级不良事件比单药治疗组更常见，最常见的为手足综合征、高血压和蛋白尿；严重不良事件分别有10例（11%）和7例（8%）。研究者认为，尽管研究过早结束导致没有疾病进展后的治疗信息，但与单用贝伐珠单抗治疗相比，卡培他滨与贝伐珠单抗联合治疗可使PFS和OS均得到改善。Gradishar指出该研究存在的问题是并不明确疾病进展时有多少患者接受了卡培他滨治疗，另外，观察到的结果是协同作用所致还是仅仅是卡培他滨发挥的作用。

　　TANIA研究  贝伐珠单抗联合一线或二线化疗可改善局部复发或转移性HER-2阴性乳腺癌患者的PFS。von Minckwitz G等的TANIA研究旨在评估局部复发或转移性乳腺癌患者联合使用贝伐珠单抗与化疗后疾病仍发生进展者继续使用贝伐珠单抗的有效性和安全性。研究纳入494例患者，发现化疗联合贝伐珠单抗治疗组的PFS显著长于仅接受化疗组（平均：6.3个月vs. 4.2个月，P=0.0068）。最常见的≥3级不良事件分别为高血压、中性粒细胞减少和手足综合征。结论指出，该研究结果提示对于对一线贝伐珠单抗化疗稳定缓解或有所缓解的局部复发或转移的HER-2阴性乳腺癌患者，继续VEGF抑制剂贝伐珠单抗治疗是一种有效治疗选择。Gradishar指出，贝伐珠单抗将有限地应用于美国乳腺癌患者。

　　克服曲妥珠单抗耐药

　　2013年关于HER-2阳性转移性乳腺癌的临床治疗路径：一线治疗为紫杉醇+曲妥珠单抗+帕妥珠单抗；二线治疗为ado曲妥珠单抗emtansine（T-DM1）；三线治疗包括拉帕替尼+卡培他滨、曲妥珠单抗+卡培他滨、曲妥珠单抗+拉帕替尼、曲妥珠单抗+化疗以及二线治疗时未使用T-DM1者可应用T-DM1。

　　CLEOPATRA研究  CLEOPATRA研究在808例转移性乳腺癌患者中比较安慰剂+曲妥珠单抗+多西他赛（对照组）与帕妥珠单抗+曲妥珠单抗+多西他赛（帕妥珠单抗组）发现，帕妥珠单抗组的PFS长于对照组（18.5个月vs. 12.4个月，P<0.001）。中期分析也显示OS有利于帕妥珠单抗组。两组安全性相似，左室收缩功能障碍未增加；但帕妥珠单抗组的≥3级的发热性中性粒细胞减少和腹泻发生率较高。研究者认为帕妥珠单抗+曲妥珠单抗+多西他赛比安慰剂+曲妥珠单抗+多西他赛作为HER-2阳性转移性乳腺癌患者的一线治疗能显著延长PFS，且心脏毒性作用未增加。Gradishar提出OS长于PFS的原因是否是抗体长期存在的免疫作用所致，另外，化疗的作用非常重要还是一般仍无答案。

　　BOLERO-3研究  BOLERO-3研究在HER-2阳性且对曲妥珠单抗耐药的晚期乳腺癌患者中观察应用mTOR抑制剂依维莫司的效果。研究共纳入569例既往曾使用紫杉醇的此类患者，随机分至依维莫司（5 mg/d）+曲妥珠单抗（每周2 mg/kg）+长春瑞滨（25 mg/m²）组或安慰剂+曲妥珠单抗+长春瑞滨组，分别治疗3个周期，并根据既往拉帕替尼的使用分层。主要终点是PFS。平均随访20.2个月期间，依维莫司组和安慰剂组的PFS分别为7个月和5.78个月（P=0.0067）；最常见的3~4级不良事件为中性粒细胞减少、白细胞减少、 贫血、发热性中性粒细胞减少、口腔炎和疲乏。

　　BOLERO-1/TRIO 019试验  本届SABCS上公布的比较每日使用依维莫司+每周使用曲妥珠单抗+紫杉醇作为HER-2阳性晚期乳腺癌患者一线治疗的BOLERO-1/TRIO 019试验结果发现，与安慰剂组相比，加用依维莫司组的激素受体（HR）阴性亚组人群平均PFS更长（20个月vs.13个月，P=0.0049）。

　　内分泌领域治疗药物

　　氟维司群作为一线治疗  本次大会上公布的FIRST研究比较氟维司群500 mg与阿那曲唑用于晚期乳腺癌患者一线治疗的OS分析显示，氟维司群组患者的平均OS为54.1个月，比阿那曲唑组平均长5.7个月，有统计学意义，且氟维司群500 mg优于阿那曲唑的OS获益与预定义亚组人群中一致。目前，在单用激素治疗的晚期乳腺癌患者中比较氟维司群和阿那曲唑进行的FALCON III期研究正在进行中。

　　CDK4/6靶向治疗  AACR 2014年会上展示的PALOMA-1/TRIO-18研究比较CDK4/6抑制剂Palbociclib（PD 0332991）联合来曲唑与单用来曲唑作为ER阳性/HER-2阴性晚期乳腺癌一线治疗的作用。研究显示联合治疗组的OFS明显长于单药治疗组。大多数常见治疗相关不良事件发生率≥10%。Gradishar认为Palbociclib可能在美国很快能使用，但也需要观察LEE011和Abemaciclib（LY 2835219）的疗效。

　　PI3K靶向治疗  乳腺癌内分泌治疗耐药与细胞内mTOR信号通路激活有关。既往研究发现，将mTOR抑制剂加至内分泌治疗中有抗肿瘤作用。BOLERO-2研究观察依维莫司在绝经后HR阳性晚期乳腺癌患者中的疗效发现，依维莫司联合一种芳香化酶抑制剂（AI）可改善既往使用非类固醇类AI的HR阳性晚期乳腺癌患者的PFS。

　　有研究观察547例乳腺癌患者中的PI3K/AKT/mTOR通路中的分子改变，发现HER-2阳性、HR阳性和TNBC患者的PI3K变异率分别为23%、35%和8%，PTEN变异率分别为0、3%和0。目前，乳腺癌的治疗针对PI3K/AKT/mTOR通路的分子靶点开发了许多药物，如针对PI3Kα的BYL719和INK-1117；针对PI3Kα，δ，γ的GDC-0032；针对所有PI3K的XL-147、BKM120、GDC-0941和PIK-587；针对PI3K/mTOR的XL-765、BEZ-235和PF-4691502；针对mTOR不同位点的依维莫司（C1）、AZD8055（C1/2）和INK128（C1/2）；针对AKT1，2，3的MK-2206和针对AKT的GDC-0068。

　　本届SABCS上展示的比较PI3K抑制剂Pictilisib+氟维司群与氟维司群+安慰剂用于ER阳性且对AI耐药的晚期或转移性乳腺癌治疗的FERGI II期研究显示，无论在意向治疗人群还是ER和PR阳性的乳腺癌患者中，Pictilisib+氟维司群治疗的患者PFS均长于氟维司群+安慰剂治疗组。

　　TNBC治疗策略

　　TNBC新治疗策略需辨别异质性  I.A Mayer等曾指出，迄今尚无一种靶向治疗被批准用于治疗TNBC，细胞毒性化疗仍是标准疗法。Lehmann BD等2011年发表文章指出，TNBC是一组高度多样化的乳腺癌类型，将其分为不同类型对更好地确定分子治疗十分必要。该研究小组对587例TNBC患者和21种乳腺癌数据进行了基因表达分析，确定了6种TNBC亚型，包括2种基底样（BL1和BL2）、1种可免疫调节（IM）、1种间质性（M）、1种间充质干细胞样（MSL）和1种腔内雄激素受体（LAR）。

　　TNT试验  TNBCs的不同亚型似乎有相同的DNA损伤机制，即BRCA1/2胚系突变和ve（gBRCA阳性）。本届SABCS上公布的TNT试验假设TNBC对铂敏感，并在局部复发晚期转移性gBRCA阳性或TNBC患者中验证这一假说。研究纳入ER阴性、PgR阴性、HER-2阴性乳腺癌或已知gBRCA阳性（仅ER/PgR/HER-2）患者，随机分至卡铂组（每3周AUC 6）或多西他赛组（每3周100 mg/m² ）治疗6~8个周期或直至疾病进展。主要终点是意向治疗分析所示治疗6个周期时的ORR，次要终点包括毒性、PFS、OS和ORR。

　　研究从英国74个中心入选376例患者（卡铂组和多西他赛组各188例），平均55.3岁，29%已知gBRCA阳性（16例TNBC、12例ER阳性且HER-2阳性、1例ER未知但HER-2阴性）。341例（91%）有转移性乳腺癌，其中35例（9%）为局部复发晚期乳腺癌。34%使用紫杉醇辅助治疗。平均复发间隔2.1年。

　　卡铂组和多西他赛组的ORR分别为59/188（31.4%，95%CI：25~38）和67/188（35.6%，95%CI：29~42），有统计学差异（P=0.44）；平均PFS分别为3.1个月和4.5个月（P=0.29）；平均OS分别为12.4个月和12.3个月（P=0.31）。对43例gBRCA阳性患者分析，卡铂组和多西他赛组的ORR分别为68.0%（17/25，95%CI：46.5~85.1）和33.3%（6/18，95%CI：13.3~59.0），且有统计学意义（P=0.03）。273例gBRCA阴性患者中卡铂组和多西他赛组的ORR分别为28.1%（36/128，95%CI：20.5~36.8）和36.6%（53/145，95%CI：28.7~44.9），但无统计学意义（P=0.16）。TNT结果并不支持在特定TNBC患者中卡铂治疗优于多西他赛，但gBRCA阳性患者对卡铂敏感。

　　乳腺癌治疗的新方法：免疫检查点制剂和免疫调节剂

　　有研究显示，HER-2阳性和TNBC乳腺癌中有较高水平的肿瘤浸润巨噬细胞。PD-1主要在激活的T细胞中表达，PD-1与其配体PD-L1和PD-L2结合可损伤T细胞功能，PD-L1在肿瘤细胞和巨噬细胞中表达，肿瘤细胞可利用PD-1通路逃避免疫监控。目前有多项研究结果已发布。

　　小结

　　2013~2014年，贝伐珠单抗的维持治疗或进展仍未发生改变；克服曲妥珠单抗耐药的策略有所增加；在内分泌治疗领域，氟维司群用于一线治疗和靶向cdk 4/6治疗均有应用前景，而PI3K靶向治疗仍处于非常初期阶段；TNBC的铂类治疗仅对BRCA1/2亚型有效，在非变异类型中并非标准治疗；免疫检查点抑制也处于极其初期阶段。