血液病患者罹患COVID-19感染的比例极高。一项荟萃分析显示，3377例以住院为主，同时罹患COVID-19的恶性血液病患者死亡率高达34%（95%CI 28-39）。高龄（60岁以上）和非白人被认为是死亡的危险因素。不同恶性肿瘤的死亡率不尽相同：获得性骨髓衰竭患者53%，急性白血病41%，淋巴瘤32%，慢性淋巴细胞白血病31%，骨髓增殖性肿瘤34%。对这些数据进行分析显示，一组因COVID-19住院的38，517例美国患者，30天平均死亡率或临终关怀比例是11.8%（SD 2.5%）。COVID-19在良性血液病的情况还不明确，如血红蛋白病，血友病，动静脉血栓，自免性血细胞减少，但是与普通大众类似，这些患者的死亡率同样受年龄和并发症影响。

已批准的COVID-19疫苗对普通人是安全有效的。考虑到血液病患者的高致死率，COVID-19疫苗应优先应用于这类患者。然而，这些疫苗的3期随机对照试验都将免疫功能低下患者排除了。相关排除标准包括：应用免疫抑制剂或免疫调节剂，免疫球蛋白或血制品，无脾，及自免性疾病如免疫性血小板减少性紫癜。因此，这些试验结果可能对大多数血液病患者而言并不适用。COVID-19疫苗应在这类患者中进行严谨研究，筛选出能对感染COVID-19和非COVID-19疫苗产生免疫应答的有用数据，以帮助临床实践和预估。

血液病的病情和治疗差异很大，所以对感染或疫苗产生免疫应答的预期也不尽相同。曾有一组病例报道过21例慢性淋巴细胞白血病患者中有14例（67%）对SARS-CoV-2核膜产生了IgG抗体。那些没产生抗体的患者包括未治和接受抗慢性淋巴细胞白血病治疗的患者。接受造血干细胞移植和嵌合抗原受体T细胞治疗的阳转率近似，都是66%（25/38例）。有一点引入注意，这些B淋巴细胞减少的患者同样会对SARS-CoV-2产生抗体反应。急性白血病患者中，8例患者有7例（88%）检测到针对外突糖蛋白和内核膜的抗体。除了抗体产生率低外，血液病患者产生体液免疫应答的速度也要慢于普通人。这组患者SARS-CoV-2特异性细胞免疫特点仍需研究。

2011年Cochrane对恶性血液病患者病毒疫苗进行回顾，结论如下，尽管依据质量不高，但是产生保护的可能性超过了疫苗最小风险。但令人遗憾的是，该回顾缺乏评估血液病患者疫苗有效性的随机研究。有一项针对569例恶性血液病患者重组带状疱疹病毒疫苗（RZV）的随机安慰剂对照试验。所有接受疫苗的患者都正在接受或6个月内接受过抗恶性血液病治疗。RZV耐受性良好，148例患者有119例（80% [95% CI 73-86]）诱导了产生体液免疫应答。该方案的分析排除了非霍奇金B细胞淋巴瘤和慢性淋巴细胞白血病，体液免疫应答率20%-50%。疫苗组有两例近期接受过利妥昔单抗治疗患者出现带状疱疹感染。这些观察证实，B细胞消耗性治疗，或恶性B细胞疾病，可以削弱疫苗体液反应性和总体疫苗有效性。

疫苗免疫是否诱导初次免疫应答或记忆性免疫应答，对具有特殊性的血液病及治疗是重要的参考因素。我们对慢性淋巴细胞白血病的重组乙肝疫苗从体液免疫应答和RZV记忆免疫应答进行研究。患者为未治（32例接受乙肝疫苗，22例接受RZV）或正接受BTK抑制剂至少6个月（26例接受乙肝疫苗，41例接受RZV）。未治患者对两种疫苗的体液应答有影响，这与以前该类人群做的其它疫苗接种研究相一致。接受BTK抑制剂治疗的患者，乙肝表面抗体全阴，但是有一例患者接种疫苗3个月后产生了表面抗体。在一项中期研究中，接受BTK抑制剂治疗的患者（41% [17/41例]）的RZV阳性率要低于未治患者（59% [13/22例]），但并无统计学意义。值得注意的是，未获得体液免疫应答的患者不一定不出现疫苗的细胞免疫应答。另一项接受伊布替尼治疗的RZV研究报道了50%（4/8例）患者出现T细胞应答，这些患者未进行血清转换。目前的证据并不支持改进治疗，以提高疫苗应答率，但是值得进一步研究。

基于现有关于免疫应答的知识，研究COVID-19感染和非COVID-19疫苗对血液病患者的影响，可以预估这类脆弱群体对COVID-19疫苗的应答是减弱的。可以采取额外的措施减轻COVID-19的风险。高危感染人群的家庭接触者推荐优先进行每年的流感疫苗接种。单克隆抗体被动免疫或高滴度恢复期血浆可以减低病毒载量，减轻COVID-19并发症。

预期从COVID-19疫苗中获益，要再三权衡，不仅是耐受性普遍较差，而且罹患血液病患者感染COVID-19后死亡率极高。前瞻性队列研究将提供疫苗的免疫原性信息。支持将免疫功能低下患者纳入疫苗的核心试验，并努力进行系统化检测以提高疫苗应答，这将会保护血液病患者抵御COVID-19及未来疾病的暴发。

点评

新冠疫情在全球持续蔓延，甚至局部地区愈演愈烈。新冠疫苗被认为是阻断疾病传播的有效手段。血液病患者尤其是恶性血液病患者免疫功能低下，是新冠肺炎的易感人群。血液病患者罹患新冠肺炎后死亡率高，文章中的数据显示，获得性骨髓衰竭患者死亡率为53%，急性白血病患者的死亡率为41%，淋巴瘤为32%，慢性淋巴细胞白血病为31%，骨髓增殖性肿瘤为34%。因此，血液病患者尤其是恶性血液病患者如何避免新冠病毒的感染显得尤为重要。但是由于新冠疫苗临床试验的受试对象为健康人群，因此新冠疫苗在血液病患者中的安全性和有效性尚未可知。

文章中指出B细胞清除性治疗，或恶性B细胞疾病，可以削弱疫苗体液免疫和疫苗的总体有效性。由此可见，诸如B细胞淋巴瘤，慢性淋巴细胞白血病等B细胞肿瘤患者，在疾病未得到有效控制阶段，以及接受B细胞清除性治疗后，B细胞功能尚未恢复之前，有可能不能从疫苗的接种中得到有效的保护。

目前从临床中发现一些免疫功能异常的血液病患者，如免疫性血小板减少性紫癜患者，即使在疾病稳定阶段，在接种疫苗后，再次出现了血小板减少。因此建议这些免疫功能异常的血液病患者，在接种疫苗前要充分权衡利弊。

对于某些疾病稳定的血液病患者，如慢性粒细胞白血病，长期缓解的淋巴瘤患者等能否接种疫苗，目前尚无临床试验的数据支持，尚无结论。建议这些患者在与主治医生充分沟通后再决定是否接种疫苗。

对于血液病患者，尤其是恶性血液病患者做好个人防护，勤洗手，戴口罩，避免人员聚集是预防感染新冠病毒的有效手段，同时保持乐观放松的心态，适当的体育运动和良好的起居饮食习惯同样可以提供帮助。另外患者周围经常密切接触的家属，接种新冠疫苗，有可能为这些血液病患者提供一定的保护。

点评：赵东陆  马军