编者按：基于SOFT/TEXT研究，5年OFS＋TAM或AI已经成为绝经前HR阳性早期乳腺癌患者的标准治疗，而在此之前开展的斯德哥尔摩他莫昔芬STO-5试验显示2年的GnRH＋TAM并未较单药治疗显著改善患者生存率。尽管该研究开展已经超过30多年，近日JCO杂志发表了STO-5的二次分析，评估了患者的20年长期治疗获益情况，结果显示即便2年疗法，仍可降低长期的远处复发转移风险。

 

 

目的：评估绝经前乳腺癌患者内分泌治疗的长期获益（20年）。

方法：对斯德哥尔摩试验(STO-5，1990-1997)进行二次分析，该研究对924名绝经前乳腺癌患者随机分组并进行2年的治疗，治疗方案包括戈舍瑞林（3.6 mg皮下注射，每28天一次），他莫昔芬（40 mg口服，每日一次），戈舍瑞林联合他莫昔芬治疗，或不进行辅助内分泌治疗（对照组）。根据随机分组的淋巴结状态进行分层；淋巴结阳性患者（n=459）进行标准化疗（环磷酰胺、甲氨蝶呤和氟尿嘧啶）。通过70基因特征识别低风险患者和高风险患者。通过Kaplan-Meier分析、多元Cox比例风险回归和多变量不同时间可变参数模型评估了长期无远处复发间隔(DRFI)。

 

结果：在雌激素受体阳性患者群体中（n=584，中位年龄47岁），戈舍瑞林、他莫昔芬和联合用药相对于对照组的长期无远处复发间隔有显著改善（多变量风险比<hr/>，0.49；95%CI，0.32到0.75，HR，0.57；95%CI，0.38到0.87，HR，0.63；95%CI，0.42到0.94）。戈舍瑞林和他莫昔芬有显著的相互作用(P=0.016)。基因组低风险患者（n=305）显著受益于他莫昔芬（HR，0.24；95%CI，0.10至0.60），基因组高风险患者（n=158）显著受益于戈舍瑞林（HR，0.24；95%CI，0.10至0.54）。在基因组高风险患者中，戈舍瑞林治疗中添加他莫昔芬会增加风险（HR，3.36；95%CI，1.39至8.07）。此外，基因组低风险患者对他莫昔芬有20年的长期持续获益，而基因组高风险患者对戈舍瑞林仅有早期获益。

 

△戈舍瑞林、他莫昔芬以及联合治疗2年后的Kaplan-Meier、多元Cox比例风险回归分析

 

△他莫昔芬治疗70基因低风险患者和戈舍瑞林治疗70基因高风险患者的20年获益分析

 

结论：本研究表明雌激素受体阳性绝经前乳腺癌患者接受2年的辅助内分泌治疗可以带来长达20年的长期获益，并且70基因低风险患者对他莫昔芬有长期持续获益，而70基因高风险患者对戈舍瑞林仅有早期获益。戈舍瑞林联合他莫昔芬治疗方案并未优于单一治疗的获益。长期随访对于评估治疗获益来说至关重要。

 

 

在初步诊断为ER阳性患者后，患者远处复发和致死转移风险保持稳定^1-5。因此，长期随访对于了解这些患者的真正治疗获益至关重要。影响晚期复发的机制仍未解析，但可能涉及到不明微环境或全身刺激唤醒休眠的低增殖肿瘤细胞，导致增殖-凋亡平衡转变为有利于转移性增殖⁶。

 

STO-5试验发现，与单一治疗相比，戈舍瑞林联合他莫昔芬联合治疗并没有益处，并且试验还表明戈舍瑞林和他莫昔芬之间存在显著的相互作用。与仅用他莫昔芬相比，SOFT研究中联合他莫昔芬治疗可提高无病生存期和总生存期，但对远期复发率没有影响7，8。SOFT与本研究相似，其在他莫昔芬中添加OFS并未提高临床低风险患者的生存率^7，8。此外，在2007年的Meta分析和ZIPP试验的后续研究中^9，10，并未观察到在他莫昔芬中添加戈舍瑞林可显著降低复发风险的结果¹¹。

 

STO-5试验中的患者接受了2年的辅助内分泌治疗，但目前的标准治疗是5年或更长时间。鉴于戈舍瑞林强烈又可逆的副作用，对于无法接受或耐受5年戈舍瑞林治疗的患者来说，目前已观察到的2年疗效可能具有重要临床意义^12-14。需要进一步研究以了解治疗2年和治疗5年之间的潜在差异。关于他莫昔芬，直接比较STO-5试验中治疗方案（给予2年40 mg每天一次的治疗）与今天的治疗方案（至少5年20 mg每天一次的治疗）比较困难。绝经前患者内分泌治疗的最佳剂量和治疗时长尚未确定，可能与绝经后患者存在差异。

 

总之，STO-5试验的20年随访结果表明，对ER阳性绝经前患者进行2年的辅助内分泌治疗有长期获益。此外，观察到有长期远处转移风险的基因组低风险患者群体从他莫昔芬中长期获益，而具有早期风险的基因组高风险患者群体从戈舍瑞林中受益。对于无法耐受5年内分泌治疗的患者，本研究发现2年治疗仍具有显著获益，这对患者和临床医生可能都有帮助。然而，需要进一步的研究来确定最佳治疗持续时长。此外，在STO-5试验中未观察到戈舍瑞林联合他莫昔芬治疗优于单一治疗的长期获益。尽管这本项对照随机研究的样本量有限，但可以为绝经前患者内分泌治疗的长期影响提供信息。

 

原文链接：

https://ascopubs.org/doi/10.1200/JCO.21.02844

 

参考文献：

 

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3.Davies C，Godwin J，Gray R，et al:Relevance of breast cancer hormone receptors and other factors to the efficacy of adjuvant tamoxifen:Patient-level metaanalysis of randomised trials.Lancet 378:771-784，2011

 

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8.Pagani O，Francis PA，Fleming GF，et al:Absolute improvements in freedom from distant recurrence to tailor adjuvant endocrine therapies for premenopausal women:Results from TEXT and SOFT.J Clin Oncol 38:1293-1303，2020

 

9.Hackshaw A，Baum M，Fornander T，et al:Long-term effectiveness of adjuvant goserelin in premenopausal women with early breast cancer.J Natl Cancer Inst 101:341-349，2009

 

10.Baum M，Hackshaw A，Houghton J，et al:Adjuvant goserelin in pre-menopausal patients with early breast cancer:Results from the ZIPP study.Eur J Cancer 42:895-904，2006

 

11.Cuzick J，Ambroisine L，Davidson N，et al:Use of luteinising-hormone-releasing hormone agonists as adjuvant treatment in premenopausal patients with hormone-receptor-positive breast cancer:A meta-analysis of individual patient data from randomised adjuvant trials.Lancet 369:1711-1723，2007

 

12.Berglund G，Nystedt M，Bolund C，et al:Effect of endocrine treatment on sexuality in premenopausal breast cancer patients:A prospective randomized study.J Clin Oncol 19:2788-2796，2001

 

13.Nystedt M，Berglund G，Bolund C，et al:Side effects of adjuvant endocrine treatment in premenopausal breast cancer patients:A prospective randomized study.J Clin Oncol 21:1836-1844，2003

 

14.Sverrisdottir A，Fornander T，Jacobsson H，et al:Bone mineral density among premenopausal women with early breast cancer in a randomized trial of adjuvant´endocrine therapy.J Clin Oncol 22:3694-3699，2004

 

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