▌病例作者：章佳波宁波市第一医院

▌点评作者：郭宇宁波市第一医院

 

摘要：HER2阳性乳腺癌侵袭性强、复发率高、预后不良。曲妥珠单抗及帕妥珠单抗的问世极大的改善了HER2阳性乳腺癌患者的预后和生存。汉曲优^®作为国内首个上市的曲妥珠单抗生物类似药，疗效等同于原研曲妥珠单抗。本文通过一例HER2阳性乳腺癌辅助双靶耐药后发生脑转移的患者，探讨单纯脑转移的治疗策略，及跨线使用汉曲优联合TKI及化疗药物进行治疗的疗效。（注：本文中汉曲优为复宏汉霖研发生产的曲妥珠单抗）

 

 

患者：女，48岁。

 

主诉：确诊左乳癌3年，发现脑转移1年。

 

婚育月经史：已婚，G1P1，末次月经2019-09-21。

 

既往史：无高血压、糖尿病等慢性病史。

 

家族史：否认肿瘤家族史。

 

查体：左乳缺如，左胸壁可见陈旧性手术瘢痕，愈合良好。右乳未及肿物。双侧颈部、锁骨上、腋下未及肿大淋巴结。

 

▌影像学检查

 

2019年10月乳腺彩超（术前）：左乳实性占位（BI-RADS 4c级）。左腋下淋巴结肿大，考虑转移。

 

 

图1.乳腺彩超

 

2021年6月颅脑增强MRI：左侧小脑占位，考虑转移瘤。

 

图2.颅脑增强MRI

 

▌肿瘤病理

 

2019.10本院行左乳癌改良根治术，术后病理：左乳浸润性癌，考虑浸润性导管癌，组织学分级Ⅱ级，脉管内癌栓（+）。LN（9/21）。IHC：ER（-），PR（-），HER2（3+），Ki67（30%），CK5/6（-），p63+CKpan（+），Mammaglobin（-）。

 

2021年7月12日我院行神经内镜下左侧小脑半球肿瘤切除+颅底重建术：脑转移或浸润性低分化腺癌，结合病史、免疫组化符合乳腺癌来源。ER（-），PR（-），HER2（3+），Ki67（30%）。GATA-3（+）、SOX-10（-）、AR（+）。

 

脑转移灶标本：ER（-），PR（-），HER2（3+），Ki67（30%）。GATA-3（+）、SOX-10（-）、AR（+）。

 

诊断：左乳癌术后（pT2N2M0Ⅲ期），脑转移（Ⅳ期）

 

 

2019.10本院行左乳癌改良根治术。

 

2019年10月-2020年1月：EC（表柔比星+环磷酰胺）方案化疗*4周期。

 

2020年2月-2020年4月：T（多西他赛）方案化疗+曲妥珠单抗（赫赛汀）+帕妥珠单抗（帕捷特）靶向治疗*4周期。

 

2020年5月-2021年2月：曲妥珠单抗（赫赛汀）+帕妥珠单抗（帕捷特）靶向治疗完成1年治疗。

 

2020年4月-2020年5月：左侧胸壁+左侧锁骨上下区+左侧内乳区放疗DT5000cGy/25Fx。

 

2021年6月：出现头晕头痛1周，检查颅脑增强MRI：左侧小脑占位，考虑转移瘤。

 

2021年7月：全麻下行神经内镜下左侧小脑半球肿瘤切除+颅底重建术。

 

2021年8月：脑转移瘤瘤床区放疗，放疗区域：原瘤床加局部手术进路的脑膜区，放疗剂量DT 3000 CGY/5F。

 

2021年8月至今：曲妥珠单抗（汉曲优）+吡咯替尼+卡培他滨

 

▌治疗后评价

 

2022年5月颅脑增强MRI：左侧小脑肿瘤切除术后改变。

 

疗效评价CR，继续维持曲妥珠单抗（汉曲优）+吡咯替尼+卡培他滨治疗方案

 

图3.颅脑增强MRI

 

 

该例患者为HER2阳性乳腺癌双靶辅助治疗后继发耐药，复发部位为单纯的脑转移。脑转移患者的抗HER2治疗一直存在着大分子单抗和小分子TKI之争。由于血脑屏障的存在，普遍认为大分子单抗进入脑内的浓度极低，但一些学者认为，如果发生肿瘤脑转移，脑肿瘤部位的血脑屏障受损，通透性要高于正常脑组织，因此曲妥珠单抗可以透过血脑屏障到达病灶部位，尤其是一些接受过脑放疗的病人更是如此。目前TKI是乳腺癌脑转移治疗主要靶向药物。小分子TKI，例如吡咯替尼、拉帕替尼、奈拉替尼等联合化疗对脑部病灶的疗效已被证实。

 

如果大分子单抗联合小分子TKI，对颅内病灶疗效是否能更上一层楼呢？针对双靶治疗后继发耐药的患者，出现单纯脑转移与合并多脏器转移的脑转移，治疗策略是否有所不同，保留大分子单抗药物对颅脑外转移灶是否仍然存在抑制作用，值得进一步探讨？2021版中国抗癌协会乳腺癌诊治指南与规范允许曲妥珠单抗跨线治疗，对HER2阳性脑转移患者可考虑给予“H+TKI+化疗”方案。对这例患者，在切除脑转移灶及放疗后选择了汉曲优+吡咯替尼+卡培他滨作为二线治疗，随访中已有15月的PFS，目前仍是CR状态，达到预期效果，期待更长的生存时间。

 

备注：该患者在初诊时适合新辅助化疗及靶向，但患者拒绝，要求先行根治性手术。

 

 

HER2阳性乳腺癌的脑转移由于预后差生存期短，仍是我们治疗进展期乳腺癌挑战之一。10%～15%转移性乳腺癌在疾病期间会发生脑转移，诊断脑转移后的平均OS为2～16月^【1】，并且在HER2阳性患者中脑转移更为常见。在转移性HER2阳性的乳腺癌患者中，脑转移发生率高达30%～55%^【2】。由于治疗和术后随访的规范化以及抗HER2靶向药物的应用，使转移性HER2阳性乳腺癌患者生存时间明显延长，身体其他部位肿瘤复发的有效控制，乳腺癌脑转移的发生率也逐年增加^【3】。对于脑转移病灶的局部处理，ASCO CNS、ESO-ESMO、NCCN CNS以及CSCO BC相关的指南告诉我们，乳腺癌脑转移为寡病灶时的治疗，可以手术切除，术后放疗。HER2阳性乳腺癌脑转移全身系统治疗，由于针对HER2阳性乳腺癌靶向药物的广泛临床应用，包括大分子单抗和小分子TKI药物，对HER2阳性复发转移乳腺癌的治疗也有了长足的进展。

 

吡咯替尼Ⅲ期PHENIX研究^【4】以及PHEOBE研究，发现吡咯替尼联合卡培他滨对脑转移灶具有明显的缩瘤效果，河南省肿瘤医院闫敏教授牵头的PERMEATE研究^【5】：吡咯替尼联合卡培他滨治疗HER2阳性晚期乳腺癌脑转移的单臂、前瞻、开放性Ⅱ期临床研究，再次证实了PHENIX研究的疗效，对颅内和颅外病灶均有良好的控制。PFS：11.3个月（95%CI：7.7～14.6）；CNS-ORR：74.6%，59例患者中有7例达到CR；non-CNS ORR：70.4%。

 

BCRC 022研究^【6】探讨了奈拉替尼联合化疗治疗HER2+乳腺癌脑转移的有效性和安全性。该Ⅱ期非随机、非盲、三组平行研究入组患者49例，其中37例之前未接受过拉帕替尼治疗（3A组），12例接受过拉帕替尼治疗（3B组）。结果显示：3A组、3B组的CNS ORR分别为49%、33%，中位无进展生存（PFS）分别为5.5个月和3.1个月，中位总生存（OS）分别为13.3个月和15.1个月。该研究结果表明，奈拉替尼＋卡培他滨对于难治性HER2+乳腺癌脑转移患者有效。

 

这些临床研究验证了小分子TKI药物抗HER2靶向药物在脑转移患者的疗效，一般认为小分子靶向药物可通过血脑屏障，发挥控瘤作用。那么大分子单抗在HER2阳性乳腺癌脑转移的疗效怎么样?可以进入血脑屏障吗？PATRICIA研究^【7】证实大剂量曲妥珠单抗或对乳腺癌脑转移的疗效。PATRICIA研究是一项标签开放、单臂Ⅱ期研究，患者接受帕妥珠单抗（840mg负荷剂量，此后每3周420mg）和高剂量曲妥珠单抗（6mg/kg每周一次）治疗，直至CNS或全身疾病进展或出现无法耐受的毒性反应。患者缓解率为11%，4个月的临床受益率为68%，6个月的临床受益率为51%。PATRICIA研究证实大分子也能突破血脑屏障！

 

大分子单抗加小分子TKI联合化疗，是否会发挥各自的特点，起到“里应外合”抗瘤的作用？HER2CLIMB研究^【8】很好的回答了这个问题。HER2CLIMB是一项全球、随机、双盲的安慰剂对照试验，患者以2∶1的比例随机分为图卡替尼联合曲妥珠单抗和卡培他滨治疗组（图卡替尼组）和安慰剂联合曲妥珠单抗和卡培他滨治疗组（对照组），所有入组患者先前接受过曲妥珠单抗、帕妥珠单抗和T-DM1治疗，约47%的患者存在脑转移。研究结果发现，Tucatinib+卡培他滨+曲妥珠单抗组和卡培他滨+曲妥珠单抗+安慰剂组患者的1年PFS率分别为33%和12%，两组的中位PFS分别为7.8个月和5.6个月，mPFS：9.9个月vs 4.2个月；mOS：18.1个月vs 12.0个月；ORR-IC：47%vs 20%。Tucatinib+卡培他滨+曲妥珠单抗方案表现出更优的疗效（HR=0.54，95%CI：0.42～0.71，P＜0.00001）。重要的是，在亚组分析中，对于脑转移患者，接受Tucatinib+卡培他滨+曲妥珠单抗联合用药也明显降低了患者的疾病进展或死亡风险。

 

结合HER2CLMB初步分析，Tucatinib联合曲妥珠单抗和卡培他滨是治疗HER2阳性转移性乳腺癌患者颅内和颅外疾病的有效方案，Tucatinib使颅内进展或死亡的风险下降了68%，使死亡风险下降了42%，HER2CLMB是第一个随机试验表明HER2阳性脑转移乳腺癌患者颅内反应率、CNS-PFS，OS改善的试验，TKI类药物联合曲妥珠单抗在HER2阳性乳腺癌脑转移患者中表现出了抗肿瘤活性。

 

本例患者术前评估左乳实性占位（BI-RADS 4c级）。左腋下淋巴结肿大，考虑转移。术后病理：ER（-），PR（-），HER2（3+），Ki67（30%）。由于患者的原因，未能做新辅助治疗，缺失了新辅助治疗后的再一次疗效评估，以及对辅助治疗的进一步决策。术后辅助治疗EC-THP（表柔比星+环磷酰胺，序贯多西他赛+赫赛汀+帕捷特），之后辅助曲妥珠单抗（赫赛汀）+帕妥珠单抗（帕捷特）靶向治疗完成1年治疗。在辅助靶向治疗后4月发现单发脑转移病灶。之后行左侧小脑半球肿瘤切除+颅底重建术。脑转移瘤瘤床区放疗。全身系统治疗：汉曲优+吡咯替尼+卡培他滨作为二线治疗，随访中已有15月的PFS，目前仍是CR状态。

 

这个患者术后辅助治疗选择的赫赛汀+帕捷特加化疗，治疗结束不到一年发现脑转移，考虑对靶向药物有耐药。下一步的治疗选择了赫赛汀的生物类似药汉曲优联靶合小分子TKI靶向药物吡咯替尼加卡培他滨，收到了很好的疗效，病灶得到了很好的控制，PFS达到15月的结果，也再次验证了大小分子靶向药联合应用在HER2阳性乳腺癌脑转移的良好效果。汉曲优作为国产自主研发的曲妥珠单抗生物类似药，在跨线治疗中显现有自身的特点和疗效。并且汉曲优不含防腐剂，降低了防腐剂可能引起的副反应风险。拥有150mg和60mg两种小规格，使临床应用中更加安全、便捷，是HER2阳性乳腺癌治疗另一个选择。

 

▌参考文献

 

1.Weil，R.J.，et al.，Breast Cancer Metastasis to the Central Nervous System.American Journal of Pathology，2005.167(4):p.913-920.

 

2.Lin，N.U.，et al.，CN S metastases in breast cancer:old challenge，new frontiers.Clinical Cancer Research An Official Journal ofthe Ameri can Association for Cancer Research，2013.19(23);p.6404-6418.

 

3.Lombardi，G.，et al.，Systemic treatments for brain metastases from breast cancer，non-small cell lung cancer，melanoma and renal cell carcinoma:An overview of the literature.Cancer Treatment Reviews，2014.40(8):p.951-959.

 

4.Zefei Jiang，et al.ASCO，2019，abstract 1001

 

5.Lancet Oncol 2022;published online Jan 24.https://doi.org/10.1016/S1470-2045(21)00716-6.

 

6.J Clin Oncol.2019 May 1;37(13):1081-1089

 

7.Lin，N.U.，Pegram，M.Sahebjam，S.Ibrahim，N.Fung，A.Cheng，A.&Kumthekar，P.(2021).Pertuzumab Plus High-Dose Trastuzumab in Patients With Progressive Brain Metastases and HER2-Positive Metastatic Breast Cancer:Primary Analysis of a Phase II Study.Journal of Clinical Oncology.JCO-20.

 

8.G.Curigliano，V.Mueller，V.Borges，et al.Tucatinib versus placebo added to

 

trastuzumab and capecitabine for patients with pretreated HER2 metastatic breast

 

cancer with and without brain metastases(HER2CLIMB):fnal overall survival analysis.

 

Annals of Oncology，2021，DOI:10.1016/j.annonc.2021.12.005