编者按：近年来，肿瘤免疫治疗研究突飞猛进，癌症疫苗、细胞疗法以及免疫检查点抑制剂等免疫疗法相继登场。在第25届全国临床肿瘤学大会暨2022年CSCO学术年会的结直肠癌国际专场上，中外专家就结直肠癌的免疫治疗进展进行了精彩讨论。为了深入解读肠癌领域免疫治疗最新的研究进展，《肿瘤瞭望》在线举办了一场中外知名学者的巅峰对话，特邀中山大学肿瘤防治中心的王峰教授和美国加州大学旧金山分校(UCSF）的Alan Venook教授针对MSS型肠癌免疫治疗临床关切问题予以独到点评和精深阐释。

 

 

王峰教授：众所周知，超过95%的晚期转移性结直肠癌属于MSS或pMMR型，这些患者对单药免疫治疗基本无效。先前的数据表明，这些患者的反应非常低，对PD-1或PD-L1抗体的反应率仅为0～10%。这些患者被称为“冷肿瘤”，他们不能触发对免疫治疗的反应或者缺乏足够的抗原来激发免疫系统反应。对于这类患者，目前有一些尝试：一是将免疫治疗与其他靶向治疗或化疗联合使用，已经有一些临床试验进行了这方面的尝试，例如将regorafenib与nivolumab相结合的REGONIVO研究。此外，我们还进行了一项II期临床试验，将瑞戈非尼与特瑞普利单抗联合使用。这两项临床试验都尝试使用PD-1抗体联合小分子TKI，然而REGONIVO研究中患者高达36%的反应率无法在其他临床试验中重复，我们所做的临床试验中患者的反应率只有15.2%。然而在这项试验中，我们观察到某些患者的反应率很高，例如伴肺转移而不伴肝转移的患者。此外，我们发现微生物组也很重要，一些细菌与患者的反应率相关。其他的试验如帕博利珠单抗联合仑伐替尼、PD-L1抗体联合其他TKI或其他PD-1抗体联合VEGF-TKIs的反应率约为10%～28%，PFS约为2~6个月。REGONIVO研究的PFS为7.9个月，OS未达到研究终点。在瑞戈非尼-特瑞普利单抗试验中，OS很长，为15.2个月，可能也得益于后续治疗。在其他试验中，观察到OS为10~11个月。第二，其他临床试验还尝试将化疗与PD-1抗体相结合，例如由Lenz医生领导的CHECKMATE-9X8试验，试图将PD-1与FOLFOX和贝伐珠单抗联合用于MSS型肠癌患者的一线治疗。结果显示，与对照组相比，实验组的患者并没有显示出更多的获益，然而患者的PFS确实在大约12个月时发生分离，这意味着一小部分患者可以从这种组合中获益。未来我认为需要做一些生物标志物研究筛选出可能从中获益的患者。还有其他研究尝试将PD-1或PD-L1抗体联合化疗和贝伐珠单抗，目前没有太多数据表明这种组合在MSS型肠癌患者中有效。最近，我们进行了一项II期临床试验，对比HDAC抑制剂和PD-1抗体联合贝伐珠单抗与否的疗效。这项临床试验显示MSS型肠癌患者在三联组合中取得临床反应，我们将在明年分享这些数据，敬请期待！

 

Alan Venook教授：为了使免疫治疗在MSS型肠癌患者中取得突破，目前正在尝试的方法包括：第一，联合其他治疗方法（如检查点抑制剂和抗CTLA4抗体联合）来增强免疫系统反应;第二，采用放疗使肿瘤细胞缓慢地释放新抗原从而激发免疫系统使患者产生应答反应。很遗憾，这些策略目前还没有取得成功，我们还在进行一系列探索中。

 

王峰教授：如前所述，某些临床试验已经表明，免疫治疗和抗血管生成药物组合用于MSS型肠癌患者的疗效不佳。然而在一项使用小鼠模型的临床前研究中确实观察到VEGF TKIs与免疫治疗的协同作用。在临床环境中，很难解释只有部分患者对该组合有效的原因。一些临床试验已经确定了患者的不同临床特征，似乎肺转移患者的反应率远远高于肝转移患者。我们所做的瑞戈非尼-特瑞普利单抗的研究也表明，存在与反应率和PFS相关的细菌，如梭杆菌。其他尝试将VEGF-TKIs与免疫治疗联合如帕博利珠单抗联合仑伐替尼的研究，也显示出较低的反应率和PFS。一些研究还尝试PD-1/CTLA4和TKI的组合，反应率和PFS也不尽人意。目前在这一领域已进行了数十项研究评估PD-1或PD-L1抗体联合或不联合CTLA4与VEGF-TKIs和贝伐珠单抗。综合这些研究来看，患者的总体缓解率为0～36%，PFS为1.5个月~8个月，中位OS为7个月~15个月以上，表明该组合确实在某些患者亚组中显示出获益。下一步就是准确地筛选出可能对该联合治疗有效的优势患者。安全性方面，与治疗相关的不良事件是可以耐受的。在瑞戈非尼-特瑞普利单抗研究中，我们不得不减少瑞戈非尼的剂量以增加患者的耐受性。Ib期阶段，我们将瑞戈非尼的剂量固定为80mg/天。II期研究阶段，我们观察到3级不良事件的发生率约为40%，表明尽管这些患者没有使用化疗，但很大一部分患者会出现严重的毒副作用。在临床实践中，很多中国医生更喜欢尝试新的方案，但与此同时，我们也需要承认这些方案确实增加了患者的毒副作用。未来针对免疫治疗和抗血管生成药物的联合，我认为应该保持乐观但谨慎的态度。我建议这些患者参加相关免疫治疗的临床研究，除此之外还需要更多的循证医学证据支撑。

 

Alan Venook教授：事实证明，抗VEGF小分子抑制剂，例如贝伐珠单抗可以改善抗原呈递并增强患者的免疫反应，然而大部分患者最终会面临耐药的问题。如何解决患者对于抗VEGF抗体的耐药性将取决于明确耐药相关的分子标志物，用以在临床中指导我们转变患者对于药物的抵抗。

 

王峰教授：在NICHE试验中有一小部分患者是MSS型，在该局部晚期MSS型肠癌患者中，我们观察到PD-1/CTLA4组合的部分疗效，然而很难确定哪些患者将对该组合起效。还有一些针对MSS型肠癌患者的临床试验正在进行中。一般来说，目前还没有足够的数据支持免疫治疗作为MSS型结直肠癌的围手术期治疗。然而对于MSI-H型结直肠癌患者，情况则完全不同。从今年在ASCO公布的临床试验来看，PD-1抗体单药用于MSI-H型局部晚期结直肠癌患者的反应率高达100%。我们也在这类患者中进行了II期临床试验，相关数据即将发表。我们的数据表明，部分MSI-H型患者对治疗没有反应。观察MSI-H型患者疗效的提高需要很长时间，尤其是II~III期肠癌患者。我不建议这类患者接受免疫围手术期治疗，除了在临床试验阶段。

 

Alan Venook教授：Andrea Cercek博士及其团队最近在《新英格兰杂志》上对MSI-H型直肠癌患者进行的研究最有趣的发现之一是，患者对免疫疗法的反应率为100%。然而在转移性结肠癌中，有1/3的患者无法从检查点抑制剂中获益。因此，原发肿瘤和转移灶之间存在一些差异。另外，免疫治疗的疗效还可能与微生物组有关，因为直肠癌可能比结肠癌更有效。因此我们必须扩大视野，而不仅仅是关注MSI，显然还有其他临床特征（无论是微生物组还是其他相关的基因）导致疗效的差异，我们必须弄清楚这一点。

 

王峰教授：关于筛选免疫治疗优势人群，我们小组在该领域进行了很多研究。我们将6万多例患者进行了数据分析，发现很大一部分结直肠癌患者（>7%）存在DNA聚合酶相关基因POLE或POLD1突变。这些突变被称为聚合酶突变，意味着它们在DNA复制过程中也具有DNA错配校正功能。我们还分析了MSKCC（纽约斯隆凯特琳纪念癌症中心）中接受免疫治疗患者的数据，发现与野生型患者相比，具有POLE或POLD1突变的患者接受免疫治疗能获得更长的总生存期。因此，我们首先提出了POLE和POLD1可以用作MSS型肠癌患者生物标志物的假设。我们在许多临床试验中验证了这一分析，表明POLE和POLD1突变患者使用免疫治疗的PFS和OS远高于野生型患者。因此POLE和POLD1应该是肠癌患者的有效生物标志物。此外，正如POLE和POLD1一样，我们发现MSI-H是一种很好的生物标记物。一些数据还表明，TMB（肿瘤突变负荷）也可以用作生物标志物，因为TMB高患者比TMB低患者表现出更高反应率。然而在结直肠癌中，TMB水平普遍高于其他癌种。那么TMB的阈值是多少？每兆碱基>10个突变是否足够？我们尚不得而知。肠癌患者可能需要更高的突变负荷才能使免疫治疗起效，例如每个兆碱基>50或>100个突变。免疫评分是另一个已在I～III期结直肠癌患者中验证的模型，可能是一种预后较好的生物标志物。总之，对于免疫治疗的生物标志物，现阶段并没有足够的数据。在临床试验设计中生物标志物相关研究很重要。与食管癌中类似，当我们为MSS型结直肠患者设计试验时，需要找出潜在获益的标志物。未来当我们设计II期和III期临床试验时，需要收集患者样本并进行进一步分析。

Alan Venook教授：问题的关键还是在于如何使免疫系统更好地识别肿瘤。由于结肠被一系列细菌和真菌等入侵者包围，导致免疫系统在结肠中并不活跃。如何重新激活免疫系统呢？我认为可以尝试改变肠道的微生物群，但目前还不清楚我们能否做到这一点。此外，如果我们能够认识到原发肿瘤与转移灶的差异，并使用免疫治疗改变原发肿瘤灶内的T细胞群，也许能够获得更好的结果。