编者按：早期乳腺癌有很大的机会获得治愈，因此医生和患者对寻求高效低毒新辅助和辅助治疗方案充满期待，“去蒽环”、“去化疗”已成为HER2阳性早期乳腺癌的热点问题，然而当前的探索并未获得强有力的循证医学证据。新型ADC药物T-DXd通过DESTINY-Breast03研究在晚期HER2阳性乳腺癌取得了PFS和OS双重获益，为早期应用带来了信心，也为“去蒽环”、“去化疗”带来了新的方向。浙江大学附属第一医院傅佩芬教授特别做客“肿瘤瞭望”，溯古论今，展望T-DXd在早期乳腺癌应用的图景。

 

傅佩芬教授：在乳腺癌的化疗领域，“去蒽环”一直是我们探讨的话题。由于HER2阳性乳腺癌的靶向治疗效果较好，因此在靶向治疗联合化疗时，我们总会思考“蒽环”的必要性。第一种探索以NeoSphere、NeoALTTO等研究为代表，采用“去蒽环”的双靶方案，取得了35%~40%的病理完全缓解（pCR）率，然而这些研究的患者在手术后仍会采用含蒽环的化疗方案，并非真正的“去蒽环”。

 

第二种探索则是采用所谓的“新蒽环”的方案。常规的“含蒽环”方案应用药物是阿霉素或表阿霉素，往往存在一定的心脏毒性。因此通过剂型转变，使用脂质体阿霉素替代常规表阿霉素或者阿霉素，可以减少心脏毒性。但目前此方面探索多为小样本的Ⅱ期临床研究，循证医学证据略显不足。

 

第三种是在抗体偶联药（ADC）出现后展开的“去蒽环”探索。如KRISTINE研究采用T-DM1联合帕博利珠单抗作为新辅助治疗方案与常规TCbHP方案对比，但非常遗憾的是在pCR率（55.7%vs 44.4%）方面并未取得优势。目前此类“去蒽环”探索还缺乏非常强的循证医学证据。我们注意到新型ADC药物不断涌现，延续KRISTINE研究的思路，若选用更强力的ADC药物尝试“去蒽环”，可能会取得不一样的研究成果。

傅佩芬教授：化疗的优势是起效快，但毒副作用非常明显，也缺乏标准的新辅助化疗方案。较之化疗，ADC的最大优势在于不良反应更小。KRISTINE研究显示ADC药物的3~4级不良事件（AE）发生率仅为13%，对照组TCbHP方案则为64%，优势明显。新型ADC药物在保障安全的基础上，具有和化疗相当或者超越化疗肿瘤控制效果，提示了“无化疗”模式的可行性，以简化新辅助治疗。

 

新一代ADC药物T-DXd不仅具有更好的循环稳定性和更小的全身不良反应，而且疗效方面也得到了显著提升。DESTINY-Breast03研究业已证实T-DXd二线治疗取得的无进展生存期（PFS）显著优于T-DM1，主要是由于药物机制的优化。T-DXd的细胞毒载荷是乳腺癌常规治疗中未曾使用过的细胞毒药物，抗肿瘤活性高、敏感性非常突出；其药物抗体比（DAR）高达8:1，远超T-DM1的3.5:1，载荷能力大大提高；加之可断裂的连接子和具有膜穿透能力的DXd，T-DXd具有明显的旁观者效应。

 

新型ADC药物T-DXd的问世为“无化疗”的尝试提供了非常好的基础。最新的DESTINY-Breast11研究尝试采用“去蒽环”乃至“无化疗”的设计，研究组采用T-DXd单药或T-DXd序贯THP方案，对照组为ddAC-THP常规标准方案。希望该研究能带来更好的pCR率，获得阳性结果，带来真正的“去蒽环”、“无化疗”数据，进一步简化HER2阳性乳腺癌的新辅助治疗过程。

 

傅佩芬教授：KATHERINE研究已证实，对于新辅助后non-pCR患者采用T-DM1强化辅助治疗较曲妥珠单抗单药可提高11.3%的三年的无病生存率（DFS），从而建立了HER2阳性乳腺癌强化辅助治疗的标准。同时，ExteNET研究显示，HER2阳性、激素受体（HR）阳性乳腺癌患者的新辅助non-pCR人群，在完成曲妥珠单抗一年的标准治疗以后，再采用奈拉替尼强化辅助治疗，可以增加7.4%的5年的无浸润性肿瘤复发生存率（iDFS）。上述数据都告诉我们，高危的、不敏感的HER2阳性乳腺癌需要更强的治疗来提高愈后。

 

T-DXd的一系列晚期乳腺癌应用的研究也为我们提供了非常好的PFS数据，为我们在辅助强化治疗领域应用T-DXd带来了信心。Ⅲ期DESTINY-Breast05研究中，对于non-pCR的高危HER2阳性乳腺癌患者，T-DXd与T-DM1发起了头对头比较，进一步挑战T-DM1在辅助强化治疗领域的地位。

 

我们对DESTINY-Breast05研究中T-DXd的挑战充满信心，因为这并不是T-DXd第一次挑战T-DM1。曾经通过DESTINY-Breast03研究，T-DXd成功取代T-DM1成为HER2阳性乳腺癌二线治疗的新标准。在该研究中，除了PFS（NR vs 6.8个月，HR=0.28，P<0.001）获益以外，在去年举办的圣安东尼奥乳腺癌大会（SABCS）上新鲜出炉的数据显示，T-DXd较T-DM1二线治疗取得了显著的总体生存期（OS）获益，死亡风险降低36%（NR vs NR，HR=0.64，P=0.0037），2年OS率提高7.5%（77.4%vs 69.9%）。此项PFS与OS双获益的结果也进一步强化了我们对T-DXd在辅助治疗、乃至新辅助治疗尝试使用的信心，我们也期待此方面数据的公布。

 

傅佩芬教授：乳腺癌的辅助靶向治疗的疗程通常在一年左右，更需要安全性好、耐受性好的药物。从机制而言，T-DXd采用的可裂解连接子，循环稳定性高、脱靶率低，安全性良好。

 

在晚期乳腺癌应用的DESTINY-Breast03研究中，T-DXd的中位持续治疗时间已达16.1个月，远远长于T-DM1的6.9个月。在调整暴露以后，T-DXd治疗组发生≥3级治疗相关不良事件（TEAE）的暴露调整发病率（EAIR）为0.42，T-DM1治疗组为0.70，T-DXd的不良反应较对照组有显著减低。

 

在早期乳腺癌辅助治疗探索的DESTINY-Breast05研究设计中，T-DXd和T-DM1的疗程均为14个周期，短于DESTINY-Breast03研究中16.1个月的暴露时间，因此可推测在该研究中T-DXd的安全性应不亚于甚至优于T-DM1。

 

新辅助治疗的疗程一般是6~8周期，疗程更短。既往我们看到了T-DXd较传统化疗的全身骨髓抑制毒性更低、疗效更高。去年SABCS大会报道的TRIO-US B-12 TALENT研究初期结果显示，对于HR阳性乳腺癌，T-DXd单药新辅助治疗6~8个周期的客观缓解率（ORR）率达到了68%，同时我们也非常欣喜的看到，4例患者达到残余肿瘤负荷指数0级（RCB-0，即pCR）或RCB-I，疗效值得肯定。安全性表现也比较好，常见的≥3级AE为恶心、腹泻、呕吐、中性粒细胞减少等，发生率非常低，只有1%~3%，呈现非常好的耐受性。该研究初步证实了T-DXd单药新辅助的可行性。