在Ⅲ期OlympiAD研究中，gBRCA突变且HER2阴性转移性乳腺癌患者的总生存期（OS）是次要终点。虽然既往奥拉帕利和医生选择的化疗中位OS没有显著差异，但在未接受转移性疾病化疗的患者中，奥拉帕利有潜在的有意义的获益。日前，European Journal of Cancer更新了OlympiAD研究的OS数据和延长的安全性随访结果。
编者按：在Ⅲ期OlympiAD研究中，gBRCA突变且HER2阴性转移性乳腺癌患者的总生存期（OS）是次要终点。虽然既往奥拉帕利和医生选择的化疗中位OS没有显著差异，但在未接受转移性疾病化疗的患者中，奥拉帕利有潜在的有意义的获益。日前，European Journal of Cancer更新了OlympiAD研究的OS数据和延长的安全性随访结果。
大约5%的乳腺癌患者携带BRCA1和/或BRCA2（BRCAm）胚系有害突变，在人表皮生长因子受体2阴性（HER2-）疾病患者中比例更高。胚系BRCAm倾向于影响年轻乳腺癌患者，多聚腺苷二磷酸核糖聚合酶（polyADP-ribose polymerase，PARP）抑制剂在胚系BRCAm且HER2阴性转移性乳腺癌（mBC）患者中的疗效在Ⅲ期OlympiAD研究中得到了证实，与医生选择的化疗（TPC）相比，在无进展生存（PFS）方面具有统计学上的显著获益。
纪念斯隆-凯特琳癌症中心的Mark Robson（医学博士）为我们报告了OlympiAD研究在192例死亡（64%的数据成熟度）后进行的OlympiAD研究中预先指定的总生存期（OS）最终分析的结果。此外，由于奥拉帕利在乳腺癌患者中的实际应用经验有限，我们在OlympiAD研究中描述了基于较长时间随访的患者耐受性，以进一步描述与细胞毒性化疗相比，该人群中最常见的不良事件（AEs）。
研究方法
OlympiAD是一项随机、对照、开放标签的Ⅲ期研究，研究入组对象为胚系BRCAm且HER2阴性mBC（三阴性或激素受体阳性）的成年转移乳腺癌患者，既往接受过≤2种治疗方案。患者随机（2∶1）接受奥拉帕利（300mg，每日2次[bid]）或单药化疗（卡培他滨、艾立布林或长春瑞滨）。患者随机分组根据：1、既往mBC化疗（是与否）；2、激素受体状态（雌激素和/或孕激素受体阳性vs三阴性）；3、既往使用铂治疗乳腺癌（是vs否）。继续治疗直到疾病进展或出现不可接受的副作用。研究中不允许交叉使用奥拉帕利进行治疗。
在意向治疗的人群中分析患者的OS。在整个研究过程中评估OS，直到停止治疗，此后每8周评估一次。在整个研究期间和治疗后30天的随访期内，对所有接受至少一剂研究药物的患者进行了安全性评估。
研究结果
共有302例患者被随机分配到研究治疗组（奥拉帕利，n=205；TPC，n=97）。6例TPC治疗患者因治疗分配问题拒绝了研究治疗。总体而言，41例（45%）患者接受卡培他滨治疗，34例（37%）患者接受艾立布林治疗，16例（18%）患者接受长春瑞滨治疗。最终OS分析的数据截止日期为2017年9月25日，奥拉帕利组和TPC组中位OS随访时间分别为25.3个月和26.3个月。
▌最终OS
研究数据截止时，共发生了192例患者死亡事件（64%的OS数据成熟度）。奥拉帕利组患者的中位生存期（OS）为19.3个月，而TPC组的中位OS为17.1个月（HR=0.90；95%CI：0.66～1.23；P=0.513）（图1）。在治疗6个月时，奥拉帕利组的OS率为93.1%，而TPC组患者的OS率为85.8%。12个月时的OS率：奥拉帕利组72.7%vs TPC 69.2%；18个月时的OS率：奥拉帕利组54.1%vs TPC 48.0%。总体来看，奥拉帕利组的生存率略高于TPC组。26例患者在研究数据截止时继续接受奥拉帕利治疗，但没有患者接受TPC治疗。在停止研究治疗的患者中，奥拉帕利组1.1%的患者和TPC组8.2%的患者继续接受PARP抑制剂治疗，奥拉帕利组43.0%和TPC组45.4%的患者分别接受了后续的铂类治疗。
按照三个分层因素的亚组患者的OS如图1所示。
图1.对奥拉帕利组和化疗TPC组（A）、总人群和亚组中既往接受化疗的转移性乳腺癌（B）、不同激素受体状态（C）和既往铂类药物治疗（D）的总生存期进行KM分析
OS在预定义的亚组中获益是一致的，与TPC组相比，此前未接受过mBC化疗的奥拉帕利组患者的获益更大（一线治疗，22.6个月vs 14.7个月；HR=0.51；95%CI：0.29～0.90）。这些亚组的基线特征在各治疗组间相对平衡。预先指定的亚组分析森林图如图2所示。
图2.最终OS总人群和所有亚组分析森林图
研究人员对可评估反应的患者进行评估时，奥拉帕利组95例患者的客观反应率为57.6%（n=165），TPC组16例患者的客观反应率为22.2%（n=72）。数据截止时，研究者评估的中位缓解时间奥拉帕利组为6.9个月（四分位数范围[IQR]2.8～10.1），TPC组为4.5个月（[IQR]2.7～8.5）。
▌安全性
在本次数据截止时，与主要数据分析时报告的结果相比，未报告新的安全性发现。奥拉帕利组平均总治疗时间为8.2个月，而TPC组为3.4个月。在奥拉帕利组，中位总治疗时间与实际中位治疗时间（考虑到剂量中断）相似，为7.5个月。39例（19%）患者接受奥拉帕利治疗≥18个月，18例（8.8%）患者接受奥拉帕利≥24个月。
最常见的AEs如表1所示。在奥拉帕利组，这些症状大多为1级或2级，很少出现严重不良事件导致永久停药。与TPC组相比，奥拉帕利组的恶心、贫血、呕吐、疲劳、咳嗽、食欲下降、背痛和头痛的发生率相对较高（≥5%）。中性粒细胞减少、PPE（掌跖红肿感觉异常）、丙氨酸转氨酶升高、天门冬氨酸转氨酶升高和脱发等AE在TPC组比奥拉帕利组发生频率更高（≥5%）（表1）。奥拉帕利治疗期间的脱发率较低（3.4%）且优于TPC组（13.2%）。在TPC组患者中，卡培他滨治疗患者最常见的不良事件是PPE（43.9%）、恶心（41.5%）和腹泻（29.3%）；艾立布林治疗患者常见的不良反应有嗜中性粒细胞减少（47.1%）、脱发（29.4%）和恶心（26.5%），长春瑞滨治疗常见的不良反应有贫血（62.5%）、疲劳（43.8%）和嗜中性粒细胞减少（43.8%）。
表1.两组患者中最常见的AE发生率
奥拉帕利组报告的≥3级AE发生率为38.0%，TPC组为49.5%，其中奥拉帕利组有24.4%的患者，TPC组有34.1%的患者怀疑AE的发生与治疗相关。最常见的≥3级AE在奥拉帕利组为贫血，在TPC组为嗜中性粒细胞减少（表1）。中性粒细胞减少引起的发热在在奥拉帕利组未出现，TPC组中有3例患者发生。
总体而言，奥拉帕利组有10例（4.9%）患者，TPC组有7例（7.7%）患者因出现不良事件而停止治疗。
▌奥拉帕利治疗期间最常见不良事件出现的时机和管理
1、恶心和呕吐
奥拉帕利组患者治疗期间所有出现的恶心和呕吐都是1～2级，而在TPC组，发生过一次3级恶心（1.1%）和呕吐（1.1%）事件（表1）。在奥拉帕利组和TPC组中，因恶心和呕吐引起的剂量减少和中断的患者比例均≤2%。没有患者因恶心和呕吐而停止奥拉帕利治疗，1例患者因呕吐而停止TPC治疗。
恶心和呕吐的首次发作通常发生在治疗的第一个月内，经过处理后，奥拉帕利组的恶心发生率从治疗前3个月的20%～30%下降到3个月后的10%～20%。在少数继续治疗的患者中，24个月后几乎可以忽略不计（图3A）。在大部分研究患者中，奥拉帕利的呕吐发生率约为5%（图3B）。
图3.OlympiAD研究中，所有患者AE发病率（实线）和≥2级AE发病率（虚线）：（A）恶心（B）呕吐：（C）所有患者贫血AE发病率（实线）和≥3级AE发病率（虚线）
2、贫血
奥拉帕利组和TPC组分别有40.0%和26.4%的患者报告贫血，其中16.1%和4.4%分别为≥3级（表1）。首次出现贫血通常发生在开始使用奥拉帕利的前3个月。随着时间的推移，所有级别贫血的患病率保持稳定，而在持续治疗超过24个月的患者中，≥3级贫血的风险较低（图3C）。
总结与讨论
一旦患者治愈不再可行，OS就成为癌症治疗最理想的目标。在gBRCAm且HER2阴性mBC患者中，奥拉帕利单药治疗与TPC的Ⅲ期OlympiAD研究的最终预先分析结果显示，两治疗组的OS没有统计学上的显著差异，尽管该研究未能确定这一终点的差异。一旦研究药物停止使用，临床试验中的分析也可能因缺乏对交叉治疗的控制而混淆。OS在预定义的亚组中是一致的。观察发现，接受奥拉帕利治疗与接受TPC化疗的mBC患者相比，中位OS延长了7.9个月。
在此项随访中，奥拉帕利的安全性与初步分析一致，患者长时间暴露无明显累积毒性。奥拉帕利治疗的中位持续时间是TPC的两倍多。剂量中断对奥拉帕利的实际治疗时间没有显著影响，表明大多数患者能够接受指定的治疗。由于不良事件而中断奥拉帕利治疗的比率很低，这表明支持性治疗、剂量中断和剂量减少可以有效地用于管理耐受性，同时确保患者在获益的同时继续接受治疗。
总之，虽然与TPC组相比，奥拉帕利在OS方面没有统计学上的显著改善，但在未接受转移性疾病化疗的患者中，OS可能有显著的获益。胃肠道毒性和贫血是奥拉帕利治疗期间最常见的不良事件，通常是低级别、短暂性的，可通过支持治疗、中断剂量或减少剂量来控制。奥拉帕利的安全性与初步分析一致，表明长期暴露无相关累积毒性。
参考文献：
Robson，M E et al.“OlympiAD final overall survival and tolerability results:Olaparib versus chemotherapy treatment of physician’s choice in patients with a germline BRCA mutation and HER2-negative metastatic breast cancer.”Annals of oncology:official journal of the European Society for Medical Oncology vol.30，4(2019):558-566.doi:10.1093/annonc/mdz012
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