编者按：新辅助治疗越来越多地用于早期结直肠癌。目前正在进行的多项临床试验正在研究新辅助治疗最佳治疗持续时间、药物选择以及对结直肠癌治疗结果的影响。来自柏林夏里特医学院血液学、肿瘤学和癌症免疫学系主任Sebastian Stintzing医生在下文中对结直肠癌新辅助治疗的现状和未来进行了精彩的阐述。

 

Sebastian Stintzing医生

 

在局部晚期结直肠癌（CRC;UICC II期和III期），辅助化疗已被确定为标准治疗。在以治愈为目的的原发灶切除后，在MOSAIC研究中，在6个月内进行辅助治疗（使用5-氟尿嘧啶[5-FU]和奥沙利铂）显示出无病生存率的显著改善。^[1]IDEA合作研究的数据对6个月的辅助化疗持续时间提出了挑战，该研究将3或6个月的较短持续时间定义为新标准，具体取决于T和/或N阶段。^[2]然而，由于最近NICHE和NCT04165772研究数据的公布，它们都在微卫星不稳定/错配修复缺陷（MSIh/dMMR）局部晚期结肠癌或直肠癌中使用免疫检查点抑制剂，因此引发人们深入讨论了CRC的新辅助治疗选择。^[3，4]对于MSI-H/dMMR肿瘤，专家意见非常明确，用免疫检查点抑制剂治疗这些肿瘤6周（NICHE研究）至6个月（NCT04165772研究）。

 

然而，MSI-H肿瘤仅占CRC的一小部分。因此，必须阐明微卫星稳定/熟练错配修复（MSS/pMMR）CRC肿瘤的新辅助治疗数据。

 

 

局部晚期直肠癌（LARC）的新辅助治疗开始于2004年，当时德国直肠研究小组通过使用5-FU联合50.4 Gy的分次放疗实施新辅助放化疗，证明可显著减少局部复发。^[5]迄今为止，这仍然是LARC的标准治疗，复发风险较低。对于复发风险高的患者（盆腔MRI定义为cT4[a或b]、cN2、CRM阳性、EMVI阳性或可疑侧淋巴结之一），全新辅助治疗已成为新标准。RAPIDO研究使用5×5 Gy短程放疗方案，然后进行4个月的FOLFOX，而PRODIGE-23研究使用标准放化疗（50.4 Gy），然后是FOLFOX和FOLFOXIRI。^[6，7]两种方案均非常有效，病理完全缓解率为28%。

 

因此，这些数据引发了讨论：那些经历完全临床缓解的患者是否需要手术？OPRA研究显示出令人鼓舞的结果，在完全临床缓解的情况下保留直肠并遵循严格的随访计划。^[9]需要注意的是，应严格教育患者遵守常规随访方案，以便及早发现可能的复发，并可通过手术切除。

 

关于MSS/pMMR CRC新辅助治疗的数据很少。随机3期FOxTROT研究调查了1052名影像学局部晚期结肠癌患者。^[9]患者接受标准辅助治疗5-FU加奥沙利铂治疗共24周或接受6周的新辅助治疗，然后手术和另外18周的5-FU加奥沙利铂治疗。2年复发率为13.6%，其中17.2%支持新辅助策略，但无统计学意义。MSS/pMMR亚组进一步强调了这一影响。^[10]

 

关于结直肠癌新辅助治疗的第二大研究是最近提出的OPTICAL研究，其中752名患者被随机分配到新辅助治疗3个月（6个周期的FOLFOX）或6个月的标准辅助治疗。^[11]与FOxTROT研究相比，可以观察到类似的结果，3年无病生存率分别为78.4%和76.6%，再次支持新辅助策略，但没有达到统计学意义。据报道，这种效应在女性患者中更为突出。有趣的是，3年总生存率分别为94.9%和88.5%（HR 0.43，P=0.01）显示出潜在的生存获益。同样，在新辅助治疗中接受治疗的患者中有69%在手术时pN0，这引发了关于过度治疗的问题。

 

 

综上所述，这两项研究都表明了新辅助治疗的潜在作用，但在未来的试验中必须解决几个问题。最重要的是，必须改进影像学分期，以防止使用FOLFOX方案进行过度治疗。我们如何确定只有T4和/或N+肿瘤进入新辅助治疗？这尤其必须与可能符合结直肠癌新辅助治疗策略的患者讨论。一项正在进行的试验（NCT05209750）正在评估FAPI PET/CT增加局部晚期结直肠癌术前诊断的可行性和准确性。另一个问题是新辅助治疗的持续时间和强度。我们是否应该像直肠癌那样将新辅助治疗延长到全新辅助概念？OPTICAL在FOxTROT中使用了12周和6周的新辅助治疗。FOLFOXIRI是否优于FOLFOX方案？此外，MSI-H/dMMR肿瘤必须从未来的试验中排除，因为这些患者可行免疫检查点抑制治疗。

 

关于BRAFV600E突变或KRAS G12C突变病例的新辅助治疗，MSS/pMMR肿瘤的全新辅助治疗以及在新辅助环境中的靶向治疗等问题目前已在进行相关的试验中。NeoBRAF研究（NCT05510895）正在研究8周的比尼替尼、恩可拉非尼和西妥昔单抗作为局部晚期CRC的新辅助治疗。FOLFOXIRI作为加强的新辅助治疗选择正在进行几项试验（NCT05194878和NCT03484195）。

 

 

综上所述，结肠癌的新辅助治疗是一个新兴领域，为MSI-H/dMMR肿瘤提供了新的数据，这已经改变了我们的临床实践。对于MSS/pMMR，正在等待2项随机3期试验的肿瘤数据，这可能会再次改变我们的临床实践。此外，对于符合条件的患者，正在进行的试验正在积极招募，并将在未来为该领域增加更多数据。

 

参考文献

 

1.AndréT，Boni C，Mounedji-Boudiaf L，et al;Multicenter International Study of Oxaliplatin/5-Fluorouracil/Leucovorin in the Adjuvant Treatment of Colon Cancer(MOSAIC)Investigators.Oxaliplatin，fluorouracil，and leucovorin as adjuvant treatment for colon cancer.N Engl J Med.2004;350(23):2343-2351.

 

2.Grothey A，Sobrero AF，Shields AF，et al.Duration of adjuvant chemotherapy for stage III colon cancer.N Engl J Med.2018;378(13):1177-1188.

 

3.Chalabi M，Fanchi LF，Dijkstra KK，et al.Neoadjuvant immunotherapy leads to pathological responses in MMR-proficient and MMR-deficient early-stage colon cancers.Nat Med.2020;26(4):566-576.

 

4.Cercek A，Lumish M，Sinopoli J，et al.PD-1 blockade in mismatch repair-deficient，locally advanced rectal cancer.N Engl J Med.2022;386(25):2363-2376.

 

5.Sauer R，Becker H，Hohenberger W，et al;German Rectal Cancer Study Group.Preoperative versus postoperative chemoradiotherapy for rectal cancer.N Engl J Med.2004;351(17):1731-1740.

 

6.Bahadoer RR，Dijkstra EA，van Etten B，et al;RAPIDO collaborative investigators.Short-course radiotherapy followed by chemotherapy before total mesorectal excision(TME)versus preoperative chemoradiotherapy，TME，and optional adjuvant chemotherapy in locally advanced rectal cancer(RAPIDO):a randomised，open-label，phase 3 trial.Lancet Oncol.2021;22(1):29-42.

 

7.Conroy T，Bosset J-F，Etienne P-L，et al;Unicancer Gastrointestinal Group and Partenariat de Recherche en Oncologie Digestive(PRODIGE)Group.Neoadjuvant chemotherapy with FOLFIRINOX and preoperative chemoradiotherapy for patients with locally advanced rectal cancer(UNICANCER-PRODIGE 23):a multicentre，randomised，open-label，phase 3 trial.Lancet Oncol.2021;22(5):702-715.

 

8.Garcia-Aguilar J，Patil S，Gollub MJ，et al.Organ preservation in patients with rectal adenocarcinoma treated with total neoadjuvant therapy.J Clin Oncol.2022;40(23):2546-2556.

 

9.Seymour MT，Morton D.FOxTROT:an international randomised controlled trial in 1052 patients(pts)evaluating neoadjuvant chemotherapy(NAC)for colon cancer.J Clin Oncol.2019;37(15):3504.

 

10.Seligmann JF，Elliott F，Richman S，et al.Clinical and molecular characteristics and treatment outcomes of advanced right-colon，left-colon and rectal cancers:data from 1180 patients in a phase III trial of panitumumab with an extended biomarker panel.Ann Oncol.2020;31(8):1021-1029.