编者按：为进一步规范乳腺癌诊疗流程，提高安全管理水平，促进乳腺癌诊疗多学科发展，“第六届华东乳腺沙龙暨2023 CSCO BC指南——江苏站”于4月14～16日在南京举行。恰逢第29个全国肿瘤防治宣传周，《肿瘤瞭望》特邀浙江大学附属第一医院傅佩芬教授分享CSCO BC指南中CDK4/6抑制剂（CDK4/6i）的辅助治疗应用、晚期治疗地位等问题。

傅佩芬教授：针对HR阳性乳腺癌患者，目前仍然遵循分层治疗的原则，首先需要对复发风险进行判断，如果具有中高危复发风险，则需要进一步强化治疗。monarchE数据逐步成熟，为我们提供了诸多证据。该研究治疗方案为在原有内分泌治疗基础上加用2年阿贝西利，最新分析发现患者4年中的IDFS获益持续增加，曲线持续分离；在内分泌治疗领域，6%的4年IDFS绝对获益非常显著。因此将阿贝西利联合内分泌治疗方案作为本次指南的一级推荐。

 

△ITT人群阿贝西利2年治疗完成后的IDFS持续获益情况

 

目前推荐进行强化治疗的中高危分层指标为≥4个阳性腋窝淋巴结（ALN），或1～3个ALN且具有以下三个条件之一：肿瘤≥5 cm；组织学分级为3级（G3）；生物标志物Ki67≥20%。monarchE最初研究的队列1并未对Ki67做出限定，而且这部分人群占到所有患者的90%左右；研究后续增加队列2（1～3枚腋窝淋巴结阳性和Ki67≥20%作为唯一的高危特征，同时肿瘤≤5 cm或G1/2）以探索Ki67的必要性。前期研究表明所有人群均有DFS获益；而随着进一步数据披露，也发现无论Ki67≥20%或＜20%，对于肿块较大且淋巴结转移的G3患者来说，阿贝西利联合内分泌治疗均可获益。

 

△monarchE研究设计

 

因此今年St.Gallen会议针对Ki67≥20%是否作为考量指标进行了大会投票，我认为其实monarchE研究已经告诉我们Ki67≥20%不是必要条件。其实CSCO BC指南所列出的这些指标与St.Gallen会议并不矛盾，我们肯定了在1～3个ALN且肿瘤≥5 cm或G3的前提下，并不否认Ki67即便作为单一指标，仍然是中高危患者的重要特征之一。因此，也不能因为研究发现无论Ki67高低治疗均有获益，而把Ki67≥20%的高增殖指标排除在外；所以我认为CSCO BC指南和St.Gallen投票并不矛盾。

 

傅佩芬教授：CDK4/6i从问世到出道，队伍在不断壮大，研究数据也越来越详实。同时，CDK4/6i也有了更多的长期生存数据，逐步改善了医保纳入和药物可及性等问题。总体而言，CDK4/6i联合内分泌的治疗策略，已经成为晚期HR阳性乳腺癌内分泌治疗的绝对首选。目前正值CDK4/6i的巅峰时期，去年达尔西利获批上市，今年瑞波西利也获批上市；同时除了既往阿贝西利以外，还有哌柏西利和达尔西利相继获得医保批准，使患者有了更多选择，可以根据不同病情、不同复发间期、不同耐受性以及不同的经济承受能力，选择最适合的CDK6i联合内分泌治疗方案，从而获得更好的疗效。

 

目前CDK4/6i成为了一线治疗的首选，也是二线治疗的主力军；但仍不免会有疾病发生进展的晚期患者。面对这种情况，正如CDK4/6i从整体研发到如今蓬勃发展一样，后CDK4/6i时代已经开启大门，但也需要不断地摸索和研发。目前已经有了许多研发方向；首先是CDK4/6i进展后ADC药物的应用。以DS8201为主要研究对象的DB-04研究取得成功，对于既往经化疗以及一线内分泌治疗发生进展的HR阳性患者，DS8201仍能显著延长患者的PFS（10.1 vs 5.4个月，P＜0.001）和OS（23.9 vs 17.5个月，P=0.003）。TROPiCS-02则对另一种ADC药物SG治疗HR阳性HER2低表达患者的疗效进行了研究，结果表明SG相对于对照组，也可提升患者的PFS（6.4 vs 4.2个月，P＜0.001）。这些数据为CDK4/6i耐药患者使用ADC药物提供了有力证据，非常可惜的是目前这些药物还未在此领域获批适应症，相信未来药物获批能给予患者更多选择。

 

△DB-04研究各亚组人群的mPFS和mOS

 

△TROPiCS-02研究中不同HER2状态患者PFS的获益情况

 

其次，CDK4/6i也有许多研究，同时也不断有药物获批上市；到目前为止，可以说四辆马车并驾齐驱（哌柏西利、瑞波西利、阿贝西利、达尔西利）；使用其中一种CDK4/6i进展后，仍可选用另外一种CDK4/6i进行治疗。MAINTAIN研究结果显示，对于阿贝西利治疗进展的患者，换用瑞波西利与对照组相比，仍可改善患者的PFS（5.29 vs.2.76个月，P=0.006）。对于这部分耐药患者，我们也需要挖掘背后的分子机制，进行更深层次地探索。此外，HDAC抑制剂西达本胺在中国500多例的真实世界研究表明，CDK4/6i治疗进展后改用西达本胺，仍可显著改善PFS。另外，对mTOR通路的研究集中于PI3K选择性抑制剂alpelisib以及buparlisib的研究，两款药物的研究均已获得成功；但由于可及性问题，目前国内患者使用还存在一定困难。

 

△MAINTAIN研究中瑞波西利的PFS获益分析

 

总之，在后CDK4/6i时代，我们有了很多选择。就二线治疗领域而言，还无法达到单一药物一马当先或一骑绝尘；但是在众多选择情况下，晚期治疗能够缓步前进，“饭要一口一口吃，路要一步一步走”。药物治疗领域的每一次进步，每一个月的生存期延长，都能让患者更好地生存下去。同时，我们也期盼更多新药和新的治疗方案问世，让患者晚期不晚，生命持久。

 

傅佩芬教授

主任医师，外科学博士

浙江大学附属第一医院乳腺疾病诊治中心主任

中华医学会外科学分会乳腺外科学组委员

中国抗癌协会乳腺癌专业委员会委员

中国临床肿瘤学会乳腺癌专家委员会委员

中国医师协会乳腺外科医师委员会委员

中国医药教育协会乳腺疾病专业委员会常委

中国医疗保健国际交流促进会乳腺疾病分会常委

浙江省抗癌协会乳腺癌专业委员会副主任委员

浙江省中西医学会乳腺病专业委员会副主任委员

浙江省医师协会乳腺肿瘤委员会副主任委员