编者按：新型抗体偶联药物（ADC）注射用德曲妥珠单抗（以下简称T-DXd）是近年来抗HER2治疗领域冉冉升起的新星，已成为HER2阳性晚期乳腺癌二线治疗的新标准；并且于近期在国内获批相关适应症。从DB-03研究的生存结果和疗效数据来看，T-DXd冲刺一线治疗、挺进早期治疗的势头也是锐不可当。尤其是对于外科医生而言，ORR的翻倍提升，预示着T-DXd是一个能够快速、强效缩小肿瘤的抗HER2治疗，是一个理想的新辅助治疗优选方案。本期采访中，我们邀请青岛大学附属医院王海波教授分享他眼中的DB-03研究数据及T-DXd对临床实践即将产生的深远影响。

 

王海波教授：作为新一代抗体偶联药物（ADC），T-DXd在DESTINY-Breast系列研究中已经取得了不少突破进展，尤其是已经报告的DB-03研究以其令人惊艳的研究结果，改变了国内外指南，取代T-DM1成为新的二线治疗标准。首先，T-DXd的中位无进展生存（PFS）达到了T-DM1的4倍（28.8 vs 6.8个月），疾病进展或死亡风险显著降低了67%（HR 0.33；95%CI：0.26~0.43，P＜0.0001）^[1]。28.8个月的PFS是目前HER2阳性晚期乳腺癌所有二线治疗抗肿瘤药物临床试验中所取得的最长PFS。在关键次要终点总生存（OS）方面，尽管数据尚未成熟，但已经可以看到T-DXd组的死亡风险相较于T-DM1显著降低36%（NE vs NE；HR=0.64；95%CI：0.47~0.87；P=0.0037）^[2]。我们知道，在此之前，T-DM1凭借EMILIA研究成为第一个有OS获益证据的二线抗HER2治疗^[3]。DB-03研究也获得了OS阳性结果，而且相较于T-DM1标准治疗的死亡风险降低超过三分之一。可以说，T-DXd直接挑战标准治疗而获得PFS和OS阳性结果实在是难能可贵，为患者提供了“好上加好”的治疗方案。

 

鉴于DB-03研究的积极结果，我们对T-DXd一线治疗的DB-09研究充满信心。DB-09研究是一项旨在评价T-DXd用于一线治疗的3期临床研究。这项研究的对照组同样是当前的标准治疗方案THP，试验组则包括T-DXd单药治疗和T-DXd联合帕妥珠单抗。从药物机制来看，T-DXd的曲妥珠单抗保留了ADCC，载荷DXd具有高活性、不易交叉耐药，而且高药物抗体比（DAR=8）以及“旁观者效应”等药物优势也很突出。因此，T-DXd单药或者联合帕妥珠单抗能否取代THP方案令人充满期待。在DB-03研究中，T-DXd二线治疗的中位PFS就达到了28.8个月；而CLEOPATRA研究THP一线治疗的中位PFS为18.7个月^[4]，所以我们对DB-09研究获得阳性结果还是充满信心的，也期待这项研究能够进一步改变治疗格局，造福更多患者，为患者提供更为优效的治疗方案。

 

王海波教授：DB-03研究的短期疗效同样非常出色，T-DXd的客观缓解率（ORR）达到了78.5%，相较于对照组35%的ORR翻了一倍多；而且T-DXd组中有21%的患者达到完全缓解（CR），是对照组（9.5%）的三倍多^[1]。ORR是临床医生非常关注的一个评价指标，能够在短时间内看到肿瘤明显缩小，对医生和患者而言都是极大的信心提振。DB-03的疗效结果意味着有将近八成的T-DXd治疗患者可以观察到肿瘤缩小，而且有不少患者达到肿瘤完全缓解，这样出色的疗效对医生和患者而言，无疑都将带来极大的治疗信心。

 

通常情况下，新辅助治疗也往往需要采用强效、快速缩小肿瘤的方案，ORR越高（尤其是CR越高）意味着越有可能达到pCR。DB-03等研究都有非常高的ORR疗效，能够帮助患者快速控制疾病、缩小肿瘤，所以我们对T-DXd用于新辅助治疗也充满信心。DB-11研究将探讨T-DXd新辅助治疗的价值，对照组是当前标准ddAC序贯THP，而试验组进一步简化为T-DXd单药或T-DXd序贯THP，“去蒽环”而且简化治疗方案。希望该研究能够获得阳性结果，为患者提供更加强效、安全、简化的方案，为我们HER2阳性乳腺癌新辅助治疗提供更加强有力的“武器”。

 

王海波教授：在DB-03研究中，大多数患者需要接受长期的T-DXd治疗，因此我们对其治疗安全性和耐受性也非常关注。T-DXd在连接子等药物机制上有所改进，使其循环稳定性更好，所以安全性相较于既往ADC有所改善。DB-03研究中T-DXd的主要不良事件表现为DXd相关的骨髓抑制和胃肠道症状，但大多数安全可控，长期治疗过程中校正暴露后（EAIR）的≥3级TEAE（0.42 vs 0.70）、严重TEAE（0.17 vs 0.27）发生率都低于T-DM1^[5]。

 

间质性肺病（ILD）是大家比较关注的不良事件，DB-03研究中绝大多数（10.1%）ILD为1-2级事件，仅有2例（0.8%）为3级ILD，没有发生4-5级ILD^[5]。相信给予恰当的临床评估和治疗监测，及早地发现不良事件，T-DXd长期治疗的毒副反应，包括我们所关注的ILD是可管可控的。

 

另一方面是T-DXd带来的生存延长、肿瘤缩小、疾病控制等病情改善，会给患者带来极大的治疗信心，对改善和维持患者生活质量也是有积极意义的。从患者报告结局（PROs）数据来看，患者在疼痛（HR 0.75）、躯体功能（HR 0.77）、情绪功能（HR 0.69）、手臂症状（HR 0.70）、乳房症状（HR 0.76）等方面的恶化进展都得到延缓^[6]。

 

王海波教授：基于DB-03研究的积极结果，T-DXd于近期获中国NMPA批准，用于治疗既往接受过一种或一种以上抗HER2药物治疗的不可切除或转移性HER2阳性成人乳腺癌患者。这标志着我国HER2+晚期二线治疗的标准已经实现与国际同步接轨。在刚刚发布的2023版CSCO-BC指南中，T-DXd用于经过曲妥珠单抗治疗患者的Ⅱ级推荐，证据等级为1A。

 

T-DXd在国内已经实现可及，而且获得权威指南的推荐。我们希望这种创新药物能够尽快进入国家医保，使其有更好的治疗可及性，让更多HER2+晚期乳腺癌患者获益于T-DXd二线治疗。届时相信CSCO-BC指南会进一步给予更加强有力的治疗推荐。我们也期待未来T-DXd有更多的研究佳绩，改变一线治疗、早期治疗的格局，尽快将这个药物用到更多患者中，改善患者预后。

 

参考文献

 

[1]Cortés J，Kim SB，Chung WP，et al.Trastuzumab Deruxtecan versus Trastuzumab Emtansine for Breast Cancer.N Engl J Med.2022;386(12):1143-1154.doi:10.1056/NEJMoa2115022

 

[2]Hegg R，et al.Trastuzumab deruxtecan versus trastuzumab emtansine in patients with HER2-positive metastatic breast cancer:Updated survival results of the randomized，phase 3 study DESTINY-Breast03.2022 SABCS.Abstract:GS2-02.

 

[3]Verma S，Miles D，Gianni L，et al.Trastuzumab emtansine for HER2-positive advanced breast cancer[published correction appears in N Engl J Med.2013 Jun 20;368(25):2442].N Engl J Med.2012;367(19):1783-1791.doi:10.1056/NEJMoa1209124

 

[4]Swain SM，Miles D，Kim SB，et al.Pertuzumab，trastuzumab，and docetaxel for HER2-positive metastatic breast cancer(CLEOPATRA):end-of-study results from a double-blind，randomised，placebo-controlled，phase 3 study.Lancet Oncol.2020;21(4):519-530.

 

[5]Erika P，et al.Trastuzumab deruxtecan(T-DXd)versus trastuzumab emtansine(T-DM1)in patients(pts)with HER2-positive(HER2+)unresectable and/or metastatic breast cancer(mBC):Safety follow-up of the randomized，phase 3 study DESTINY-Breast03.2022 ASCO.Abstract:1000.

 

[6]Giuseppe Curigliano，et al.Patient-reported outcomes(PROs)from DESTINY-Breast03，a randomized phase 3 study of trastuzumab deruxtecan(T-DXd)vs trastuzumab emtansine(T-DM1)in patients(pts)with HER2-positive(HER2+)metastatic breast cancer(MBC).ESMO-BC 2022;163O