美国临床肿瘤学会（ASCO）年会作为全球最大的肿瘤会议，2023 ASCO年会于当地时间6月2-6日在美国芝加哥举行。本次大会中，报告了BGB-3111-110研究：泽布替尼联合来那度胺治疗复发/难治弥漫性大B细胞淋巴瘤（DLBCL）患者1期研究的首次期中分析结果。
编者按：美国临床肿瘤学会（ASCO）年会作为全球最大的肿瘤会议，2023 ASCO年会于当地时间6月2-6日在美国芝加哥举行。本次大会中，报告了BGB-3111-110研究：泽布替尼联合来那度胺治疗复发/难治弥漫性大B细胞淋巴瘤（DLBCL）患者1期研究的首次期中分析结果。
在此，肿瘤瞭望有幸邀请到该研究Leading PI—天津医科大学肿瘤医院张会来教授，对该研究数据进行介绍和解读。
研究背景
DLBCL患者的生存结局随着新的治疗方法的出现得到很大改善，但仍有三分之一的患者最终会发展为复发/难治性（R/R）疾病1，这也成为DLBCL患者死亡的主要原因。在中国，针对R/R DLBCL的有效治疗手段有限，尤其是对于不适合大剂量治疗/干细胞移植(HDT/SCT)的患者2。泽布替尼是强效高选择性的布鲁顿激酶抑制剂（BTKi），已被批准治疗多种B细胞恶性肿瘤，临床前数据提示泽布替尼与来那度胺联用可能有协同作用3。BGB-3111-110研究是一项针对中国R/R不适合HDT/SCT治疗的DLBCL患者，正在进行中的I期多中心、剂量递增和扩展研究(NCT04436107)。本次ASCO会议第一次报告了该研究的期中分析结果。
研究设计及方法
本研究计划纳入既往接受过至少一线全身性治疗，且不合适接受HDT/SCT的成人R/R DLBCL患者。
剂量递增部分，患者接受不同剂量水平来那度胺：15mg（剂量水平1），20mg（剂量水平2），或者25mg（剂量水平3），每日1次，在每个28天周期的第1-21天服用。在接受不同剂量来那度胺治疗的同时，联合口服泽布替尼160 mg，每日2次，直至疾病进展或出现不可耐受的毒性。该部分主要终点结果已经公布4，推荐2期剂量(RP2D)为剂量水平3。
剂量扩展部分的主要研究终点是在RP2D下的客观缓解率（ORR）。
研究结果
入组患者
- 截至2022年11月8日，共有46例患者接受了治疗并被纳入本次期中分析(第1部分27例;第2部分19例，RP2D下共有30例患者)
- 患者中位年龄为60岁（范围29-82岁），82.6%的患者为III-IV级，37.0%患者为难治性疾病，69.6%患者为非生发中心型（Non-GCB）
- 中位既往系统性治疗线数为1，具体基线特征见下表：
- 泽布替尼和来那度胺的中位治疗暴露时间为3.9个月(范围，0.4-24.9个月)，中位随访时间为6.6个月(范围，0.5-25.5个月)。
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疗效结果
- 总体有效率(ORR)为45.7%(95%CI：30.9～61.0;完全缓解率（CR）23.9%)（图2）
-RP2D下，所有人群ORR为56.7%（95%CI：37.4～74.5;CR，30.0%），
-Non-GCB人群ORR为60.9%(95%CI：38.5～80.3;CR，34.8%)，而GCB人群ORR为50.0%(95%CI：11.8～88.2;CR，16.7%)
- 中位缓解持续时间（DOR）未达到，6个月无事件生存率为63.5%(95%CI：32.8～83.0)。
- 总体而言，中位无进展生存期(PFS)为5.5个月(95%CI：2.8～8.3)，RP2D时，中位PFS同样为5.5个月(95%CI：2.8～不可评估[NE])。
安全性
- 所有患者均发生了≥1次不良事件(TEAE)。
- 60.9%的患者发生了≥3级TEAE，最常见的是血液学毒性，在所有剂量水平下均可管理。
结论
泽布替尼160 mg每日2次联合来那度胺25 mg每日1次在R/R DLBCL患者中显示出可接受的安全性和有前景的疗效。计划在未来的分析中对该联合方案进行更大样本的评估。
专家点评·研究者说
DLBCL是临床上最常见的恶性淋巴瘤类型之一，经R-CHOP为代表的一线标准方案治疗后大部分患者可以获得临床治愈，但仍有约30%～40%的患者会发生疾病进展或复发，R/R患者预后较差。在过去，复发难治的DLBCL患者的治疗主要以HDT/SCT为主，但实际临床中约50%患者由于年龄偏大、身体状况欠佳及合并症等因素无法接受HDT/SCT治疗，因此，如何选择行之有效同时兼具安全低毒的治疗方案，成为这部分DLBCL患者的临床难点。
BGB-3111-110研究中采用Chemo-free策略，使用新一代BTK抑制剂泽布替尼联合来那度胺方案治疗不适合接受HDT/SCT治疗R/R DLBCL患者，2022年ASH大会中已经公布了剂量递增部分RP2D剂量，以及初步的安全性和疗效结果。本次ASCO大会中我们首次公布了该研究首次期中分析，我们看到RP2D下所有人群（N=30）中，泽布替尼联合来那度胺取得ORR为56.7%，CR为30%的结果。值得注意的是，其中Non-GCB人群疗效似乎更好：ORR为60.9%，CR为34.8%。研究中安全性耐受，相关事件均可控。
110研究的期中分析结果提示，泽布替尼+来那度胺联合治疗为无法耐受HDT/SCT的R/R DLBCL患者提供了一种高效低毒的Chemo-Free治疗策略。目前该研究仍在进行中，未来我们将继续在更大样本和更长时间的随访中来评估联合方案的可行性。
参考文献
1.Poletto S，et al.Cancer Treat Rev.2022;110:102443.
2.Zhu J，et al.Chin J Cancer Res.2021;33(3):289-301.
3.Brukinsa(zanubrutinib).Prescribing information.BeiGene USA，Inc;2023.
4.Zhang H，et al.Presented at:American Society of Hematology Annual Meeting;December 10-13，2022;New Orleans，LA.Abstract 1627.
张会来
肿瘤学博士，主任医师，博士研究生导师
现任天津医科大学肿瘤医院淋巴瘤内科科主任
主要研究方向：恶性淋巴瘤的分子诊断和个体化治疗
主要协会/学会任职：
中国抗癌协会淋巴瘤专业委员会副主任委员
中国临床肿瘤学会（CSCO）淋巴瘤专家委员会常委
中华医学会肿瘤分会淋巴瘤学组委员
中国医促会肿瘤内科分会副主任委员
中国医药教育协会淋巴疾病专委会副主任委员
中国老年保健协会淋巴瘤专业委员会副主任委员
天津市抗癌协会肿瘤临床化疗专委会主任委员
天津市血液病质控中心副主任委员
天津市医师协会血液医师分会副会长
曾获天津市科技进步二等奖1项及三等奖3项，主持及参与多项国家自然科学基金课题及省部级科研项目。目前担任《肿瘤药学》副主编、《中华血液学杂志》、《白血病?淋巴瘤》、《中国肿瘤临床》、《Hematological Oncology》、《Blood Research》、《Discover Oncology》等国内外期刊杂志编委，以第一或通讯作者在Blood、J Exp Med、JITC、CTM、AJH、BJH、Blood Adv、Front Oncol、Hematol Oncol、Int J Cancer等国际专业杂志以及中华系列杂志、国家级核心期刊发表论著七十余篇。荣获第四届“国之名医●优秀风范”奖。
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