2023年肺癌精准诊疗领域新进展不断。从中国临床肿瘤学会（CSCO）指南更新，到欧洲肺癌大会（ELCC）、美国研究协会（AACR）大会、美国临床肿瘤学会（ASCO）年会上公布的各类重磅新药进展，足以见得国内外肺癌精准诊疗已发生了日新月异的变化。在刚刚闭幕的大连星海医学论坛第四届肿瘤综合治疗学术会议恶性肿瘤系列论坛上，由肺癌新进展分论坛执行主席、大连医科大学附属第二医院胸部肿瘤科陈骏教授主持，科室李秀华教授、周欢副教授、刘丹博士、车懿霖博士共同盘点肺癌精准诊疗领域新进展。

陈骏教授：免疫时代给肺癌患者带来了很多福音，高效、低毒的治疗是临床医疗的初衷，也是为患者实现医疗目的的本质。首先请李秀华教授分享肺癌免疫治疗不良反应管理新进展。

 

李秀华教授：免疫治疗在整体人群中的有效率在20%左右，而优势人群有效率可以达到约60%，临床看到PD-L1≥50%的患者，免疫治疗的疗效非常好。然而，我们不仅关注免疫治疗的疗效，也同样关注免疫相关不良事件（irAE）。irAE主要体现在以下几方面，一是可以发生在各个脏器中，不同免疫检查点抑制剂的不良反应发生情况也有所不同。对于PD-1和PD-L1，主要表现为甲状腺改变（如自身免疫性甲减）以及免疫相关性肺炎、心肌炎及糖尿病。CTLA-4及联合治疗主要不良反应包括自身免疫性垂体炎、皮疹、结肠炎和小肠炎。总体上，免疫治疗是相对安全的，irAE总体发生率一般比较低，以1-2级事件为主，3级以上的不良反应比较少见，这也是临床能够很好应用免疫治疗的重要因素。irAE发生的时间窗主要在4-12周，而且大多数都是可逆的。具体时间不定，有用药第2天出现、也有停药后出现的情况。因此，临床需要围绕预防、评估、检查、治疗及监测这五大支柱，对免疫治疗患者进行密切监测。

 

免疫相关性肺炎和心肌炎是死亡率非常高的irAE。对于肺癌患者，我们最关心的是免疫相关性肺炎。为做好鉴别，需关注以下几点：一，有无病毒性肺炎（如甲流、乙流及冠状病毒引起的肺炎）；二，有无肺孢子菌感染；三，有无非典型肺炎（如支原体和衣原体感染）；四，有无肺癌原发灶进展所导致的肺内变化，癌性淋巴管炎也会出现类似的肺间质改变。此外，肺癌患者也会伴有肺栓塞和心源性肺水肿，放疗患者要注意有无放射性肺炎。上述都需要仔细甄别，依靠病因、症状、体征、检验检查及影像学表现来区分肺炎的类型，判断是否为免疫相关性肺炎。此外，其他免疫相关性不良反应也需要我们不断甄别，例如肠炎，必要时应通过肠镜、活检去鉴别诊断。如果判断是免疫相关性肺炎和肠炎，尽早加用激素治疗，为患者争取良好的预后。

 

陈骏教授：关于免疫治疗不良反应，我们科室做了不少相关工作，例如免疫治疗的疗效和不良反应相关因子检测、肠道微生物和免疫治疗的疗效和毒物反应相关检测等，李秀华教授提到的免疫相关肠炎相关研究已有初步数据，期待能很快转化到临床工作中去。除了免疫治疗，靶向治疗也是肺癌的一把利器。对于非小细胞肺癌（NSCLC）的无进展生存期（PFS）、总生存期（OS）都有提升。请周欢副教授分享肺癌靶向治疗和诊断的进展。

 

周欢副教授：靶向治疗是肺癌非常重要的治疗手段。谈到靶向治疗不得不提到基因检测。随着肺癌的驱动基因越来越多地被发现和确定，肺癌分型也是从既往的病理分型逐步细分到由驱动基因主导的分子分型。只有明确基因突变，才能精准治疗。那么哪些患者应该做基因检测？小细胞肺癌（SCLC）基因突变非常复杂，很少有靶向药物，所以很少做基因检测。NSCLC分为鳞癌和腺癌。国内外指南均建议肺腺癌患者做基因检测。肺腺癌的发病机制比较清楚，大部分的驱动基因包括EGFR、ALK、ROS1、KRAS等都已明确。针对上述靶点的药物能达到临床治疗高效、低毒的要求，所以这部分患者要做基因检测来应用靶向药物，获得长期生存和良好的生活质量。

 

如何进行基因检测？基因检测标本可以用手术标本，也可以用穿刺标本。大部分就诊患者都是晚期，很难得到大块的手术标本，所以会通过做肺肿物穿刺或支气管镜取到小的标本，用来做基因检测。还可以用胸腔/腹腔积液、脑脊液甚至血液来做基因检测，基本覆盖了所有想做基因检测的人群。在治疗过程中，患者不可避免会发生耐药或复发，我们还会给患者做二次基因检测或活检。总体上，基因检测可能会伴随肺癌患者治疗全程。期待未来基因检测技术不断突破，为肺癌的精准治疗保驾护航。

 

陈骏教授：对肺癌进行更精准的检测、诊断、监测和治疗，是我们团队“精准”理念之所在。请刘丹博士分享关于EGFR驱动基因阳性的NSCLC治疗进展。

 

刘丹博士：EGFR靶向药物处于“三代同堂”的局面。随着新药的不断研发，EGFR突变阳性的NSCLC患者生存期得到不断提高。以往一、二代EGFR-酪氨酸激酶抑制剂（TKI）作为NSCLC一线标准治疗，为患者带来明显高于化疗的生存获益，但在长期生存和安全性上还有欠缺。三代EGFR-TKI弥补了这方面的不足，不仅有效抑制T790M点突变，成为一、二代TKI耐药治疗新选择，同时显著延长了患者的PFS和OS，而且在脑转移患者中具有明显的优势，确立了其在EGFR突变阳性NSCLC中的一线治疗地位。

 

三代TKI有3项重要临床研究：一，FLAURA全球III期临床试验中，奥希替尼与一代标准EGFR-TKI方案（吉非替尼或厄洛替尼）头对头比较，结果获益显著、安全性可控；FLAURA中国队列研究中，奥希替尼相比标准EGFR-TKI的PFS延长了8个月，分别为17.8个月和9.8个月，疾病进展或死亡风险降低44%。二，AENEAS研究是世界范围内首个仅在中国人群中开展的三代EGFR-TKI一线治疗III期试验，国产原研阿美替尼PFS相比吉非替尼（9.9个月）显著延长至19.3个月。三，针对中国人群的III期临床FURLONG研究中，三代EGFR-TKI甲磺酸伏美替尼PFS达20.8个月，相比吉非替尼（11.1个月）延长幅度达9.7个月，疾病进展或死亡风险降幅达56%。如此好的临床的效果，奠定了第三代TKI的一线治疗地位，EGFR突变阳性的晚期NSCLC迈入靶向治疗的时代，为患者带来疗效和安全性的双重获益，成为晚期NSCLC的一线标准治疗。有这么多利器在手，临床实践中如何选择最优的方案，为患者取得最好的生存获益，是我们未来努力的方向。

 

陈骏教授：东方NSCLC人群EGFR突变比例很高，EGFR-TKI疗效好且不良反应小，可以得到更大程度的获益。EGFR-TKI历经三代发展，第四代新药也在研发中，临床对EGFR突变阳性的NSCLC人群已游刃有余。此外，ALK突变人群也迎来好消息，恩沙替尼最近已获批ALK阳性的局部晚期或转移性NSCLC一线治疗。SCLC发生率仅约10%-15%，但患者人群很大，治疗也存在未满足的临床需求。2023年CSCO指南更新了SCLC的治疗推荐。请车懿霖博士为我们介绍。

 

车懿霖博士：SCLC治疗存在很大的困难，其基因非常容易发生突变，恶性程度也很高，没有靶向治疗的机会。SCLC对化疗非常敏感，传统化疗能达到60%-80%的有效率。但总生存期在肺恶性肿瘤中偏短，仅有6-10个月。临床与科研人员都在考虑如何延长SCLC的生存期。

 

近年来，免疫联合化疗成为SCLC治疗新方向。2023年CSCO指南更新，广泛期SCLC一线治疗Ⅰ级推荐新增斯鲁利单抗+依托泊苷+卡铂（1A类）和阿得贝利单抗+依托泊苷+卡铂（1A类）。这2个国产免疫新药针对中国人群，临床数据好于进口的度伐利尤单抗和阿替利珠单抗，未来可能会纳入医保。有免疫治疗的加持，SCLC的OS可达近15个月，虽然还是很短，但比之前有了长足的发展，相信未来SCLC的治疗会更上一层楼。同时，对于接受免疫治疗的SCLC患者的全程管理，科室充分考虑到不良反应，定期监测患者的白介素6和TNF-α等免疫相关指标，帮助达到疗效的同时防止出现irAE。

 

另外，在陈骏主任的带领下，科室开展相关临床研究，监测免疫联合化疗的SCLC患者中肠道菌群的变化，希望找到可能会影响SCLC治疗效果的机制，这在全球属于首例。此外，科室加入多学科诊疗团队（MDT），与影像科、胸外科、放疗科、病理科专家一道，共同对SCLC患者进行更精准的诊断和分期，并给予精确治疗。

 

陈骏教授：对于SCLC，我们在临床、科研都做了很多工作，在MDT团队构建和常规工作中都有所体现。对SCLC患者的诊治，我们从来不掉以轻心，以后还要更加精准、更加细心。SCLC有多个驱动基因，其发生发展太快、生物学行为太活跃，正因如此，我们团队将80%的科研精力投入到SCLC，希望做出有特色的成绩。我们参加了7项SCLC相关的中国临床试验，未来每一项都会给SCLC的诊疗提出新的启示，希望为SCLC的诊疗贡献我们的一份力量。

 

最后我想说，精准时代，要求每个临床医生都有精准诊疗的理念，而患者和家属也要求更长的生存期和更好的生活质量，这是医生的期盼，也对医生提出了更高的要求。因此，我们团队立足当下，在完成目前可及的治疗方案的同时，不断进行肺癌精准医学的探索。从2017年至今，我们在世界肺癌大会（WCLC）上已发表了10余篇文章，9月即将在新加坡举办的2023年第24届WCLC上，我们又有3篇文章被收录。我们相信，我们在肺癌精准诊疗领域所做的工作和发出的声音，对于近在身边、远及世界范围内的肺癌患者都有获益。精准时代，让我们携手同行，医务人员共同献力献策，就是“星海”的来源。期待着星海之水能够让更多患者解除病痛。