2023年7月11日，中国国家药品监督管理局（NMPA）批准注射用德曲妥珠单抗（Trastuzumab Deruxtecan/T-DXd/DS-8201a，商品名：Enhertu?/优赫得?），用于治疗既往在转移性疾病阶段接受过至少一种系统治疗的，或在辅助化疗期间或完成辅助化疗之后6个月内复发的，不可切除或转移性HER2低表达(IHC1+或IHC2+/1SH-)成人乳腺癌患者。这是继2023年初，T-DXd国内获批HER2阳性晚期乳腺癌（HER2+ABC）二线治疗后第二个获批的适应证。
编者按：2023年7月11日，中国国家药品监督管理局（NMPA）批准注射用德曲妥珠单抗（Trastuzumab Deruxtecan/T-DXd/DS-8201a，商品名：Enhertu®/优赫得®），用于治疗既往在转移性疾病阶段接受过至少一种系统治疗的，或在辅助化疗期间或完成辅助化疗之后6个月内复发的，不可切除或转移性HER2低表达(IHC1+或IHC2+/1SH-)成人乳腺癌患者。这是继2023年初，T-DXd国内获批HER2阳性晚期乳腺癌（HER2+ABC）二线治疗后第二个获批的适应证。新一代抗体偶联药物（ADC）T-DXd将为中国乳腺癌患者提供首个针对HER2低表达的精准治疗方案，再次刷新乳腺癌治疗格局。
01
“魔法子弹”，勇闯抗HER2治疗“盲区”
靶向治疗是医生和患者的有力武器，前提是“有靶可用”。近二十年来，各类大分子单抗、小分子酪氨酸激酶抑制剂（TKI）、传统ADC撑起了乳腺癌抗HER2治疗的一片天，但获益仅限于HER2阳性（IHC 3+或IHC 2+且ISH+）患者；而对于HER2低表达（IHC 1+或IHC 2+且ISH-）乳腺癌，曲妥珠单抗、帕妥珠单抗、小分子TKI、传统ADC均未取得理想治疗效果[1-4]。
HER2低表达似乎成为了传统抗HER2治疗的“盲区”，被划入激素受体阳性（HR+）/HER2-或三阴性乳腺癌（TNBC）序列，此类患者后线治疗效果较差，化疗仅可获得3～4个月的无进展生存期（PFS）[5-6]。由于临床中HER2低表达患者占了所有乳腺癌患者的一半以上，在HR+/HER2-患者中占~2/3，TNBC患者中占~1/3，以HER2低表达作为研发方向似乎提供了潜在的治疗可能[7-8]。
ADC药物素有“魔法子弹”之称，但传统ADC要么疗效不理想、要么毒性太大。T-DXd作为新一代ADC，具有载荷高活性且不易耐药、连接子可选择性裂解且循环稳定、药物抗体比高（DAR=8）、抗肿瘤旁观者效应等优势。
药物机制的改进带来疗效和安全性的飞跃，使T-DXd可以有效克服肿瘤HER2表达的异质性，不仅能轻松拿捏HER2阳性乳腺癌，还能使HER2低表达乳腺癌无所遁形。在DS8201-AJ101、DAISY等1/2期研究的初步探索中，T-DXd用于经多重治疗的HER2低表达ABC展现了积极的抗肿瘤活性[9-10]，希望的曙光开始照进这片治疗“盲区”，揭开了HER2低表达乳腺癌抗HER2治疗的序幕。
02
DB04研究，一阙史诗级的“命运交响曲”
DESTINY-Breast系列研究（以下简称DB系列研究）被誉为T-DXd献奏给全球乳腺癌患者的“命运交响曲”。其中，DB01、02、03研究在HER2+ABC节节推进，已经取代恩美曲妥珠单抗（T-DM1）成为新的二线治疗标准。T-DXd走过的每一步几乎都是“里程碑”，第四篇章的DB04研究[11]无疑是另一阙史诗级的“命运交响曲”，为全球提供了首个经3期临床试验确证的、针对HER2低表达乳腺癌治疗有效的精准治疗方案，以其亮眼的数据使ASCO大会现场观众起立鼓掌，令抗HER2治疗由“二元”进入“三元”时代。
PFS：成倍延长突破10个月，进展风险降低一半
DB04入组的患者是经过治疗的HER2低表达（包括HR+和TNBC）晚期乳腺癌患者，大多数（HR+>70%）经过CDK4/6抑制剂治疗。这类患者既往研究中的中位PFS只有4个月左右；而在DB04研究中，T-DXd治疗HR+患者的PFS长达10.1个月，比对照组（医生选择的化疗，5.4个月）几乎延长一倍，疾病进展或死亡风险显著降低近一半（HR 0.51，95%CI：0.40~0.64，P＜0.0001）；全体人群和HR-患者也得到相似的获益结果。
PFS延长至“10+”水平，意味着有更多的患者可以安然无虞地生存近1年，稳稳地控制疾病进展。
OS：突破性生存获益，生命进度条延长至2年
在生存获益评价方面，大多数医生仍然将总生存期（OS）视为最经得起检验的“金标准”。DB04研究同样获得OS阳性结果，T-DXd治疗HR+患者的中位OS达到近两年，比对照组延长了半年以上（23.9 vs 17.5个月），死亡风险则显著降低36%（HR 0.64，95%CI：0.48~0.86，P=0.0028）；全体人群和HR-患者有相似获益。值得一提的是，这是目前唯一证实在CDK4/6抑制剂经治后取得生存获益的靶向治疗。
经过多线治疗后，T-DXd仍可带来长达2年的OS，意味着在延长生命进度条同时，患者有更长的时间可以等待其他新药治疗，进一步延续生存的希望。
ORR：数倍提升医患治疗信心
客观缓解率（ORR）是临床关注的近期疗效指标，以往通常认为化疗是起效最快的药物。但在DB04研究中，T-DXd组的ORR是化疗组的三倍多（HR+患者：52.6%vs 16.3%；TNBC患者：50.0%vs 16.7%）。
ORR的数倍提升，意味着短时间内，有更多“肉眼可见”的肿瘤缩小或消失，将大大提升医生和患者的治疗信心。
此外，T-DXd长期治疗的安全性和耐受性，以及患者报告结局（PROs）均显示积极结果[12-13]。T-DXd用于HER2低表达乳腺癌可带来显著的生存获益和生活质量改善。而且DB04研究有中国20家中心参与其中，为这项国际多中心关键3期研究提供了中国数据。
03
C位登场，T-DXd重塑乳腺癌抗HER2治疗格局
二十多年前，曲妥珠单抗以革命性的成果开启了乳腺癌抗HER2靶向治疗之路；如今，在华丽的“命运交响曲”之后，T-DXd再次以里程碑式的结果开启了HER2低表达乳腺癌抗HER2治疗先河，重塑了乳腺癌抗HER2治疗格局。
基于DB03研究，T-DXd已经成为国内外指南一致推荐的二线治疗新标准；而基于DB04研究，国际权威指南则将HR+/HER2-晚期乳腺癌和TNBC的治疗推荐重新洗牌。在2023 v1版NCCN指南中，T-DXd是内脏危象或内分泌难治性HR+/HER2-晚期乳腺癌二线治疗的1类优选推荐方案；同时也是晚期TNBC二线治疗的1类优选推荐方案[14]。
T-DXd已经于2023年2月获中国NMPA批准上市，这一国际认可的HER2+ABC标准二线治疗方案正式登陆国内。仅仅数个月后，T-DXd再度传来好消息，获批国内第二个适应证，为中国HER2低表达晚期乳腺癌患者带来了全球首款抗HER2治疗方案。然而T-DXd的脚步却从未停止，“命运交响曲”的续章在持续奏响，从二线到一线、再到围术期的辅助与新辅助治疗，T-DXd正在全面布局乳腺癌抗HER2治疗新篇章，为患者筹备更多可能的治疗方案。随着更多数据的披露和更多适应证的批准，无数乳腺癌患者将在T-DXd治疗中重获新生，延续更精彩、美丽的人生。
参考文献
[1]Fehrenbacher L，Cecchini RS，Geyer CE Jr，et al.NSABP B-47/NRG Oncology Phase III Randomized Trial Comparing Adjuvant Chemotherapy With or Without Trastuzumab in High-Risk Invasive Breast Cancer Negative for HER2 by FISH and With IHC 1+or 2.J Clin Oncol.2020;38(5):444-453.
[2]Gianni L，LladóA，Bianchi G，et al.Open-label，phase II，multicenter，randomized study of the efficacy and safety of two dose levels of Pertuzumab，a human epidermal growth factor receptor 2 dimerization inhibitor，in patients with human epidermal growth factor receptor 2-negative metastatic breast cancer.J Clin Oncol.2010;28(7):1131-1137.
[3]Press MF，Finn RS，Cameron D，et al.HER-2 gene amplification，HER-2 and epidermal growth factor receptor mRNA and protein expression，and lapatinib efficacy in women with metastatic breast cancer.Clin Cancer Res.2008;14(23):7861-7870.
[4]Krop IE，LoRusso P，Miller KD，et al.A phase II study of trastuzumab emtansine in patients with human epidermal growth factor receptor 2-positive metastatic breast cancer who were previously treated with trastuzumab，lapatinib，an anthracycline，a taxane，and capecitabine.J Clin Oncol.2012;30(26):3234-3241.
[5]Mo H，Renna CE，Moore HCF，et al.Real-World Outcomes of Everolimus and Exemestane for the Treatment of Metastatic Hormone Receptor-Positive Breast Cancer in Patients Previously Treated With CDK4/6 Inhibitors.Clin Breast Cancer.2022;22(2):143-148.
[6]Kaufman PA，Awada A，Twelves C，et al.Phase III open-label randomized study of eribulin mesylate versus capecitabine in patients with locally advanced or metastatic breast cancer previously treated with an anthracycline and a taxane.J Clin Oncol.2015;33(6):594-601.
[7]Tarantino P，Hamilton E，Tolaney SM，et al.HER2-Low Breast Cancer:Pathological and Clinical Landscape.J Clin Oncol.2020;38(17):1951-1962.doi:10.1200/JCO.19.02488
[8]Miglietta F，Griguolo G，Bottosso M，et al.Evolution of HER2-low expression from primary to recurrent breast cancer[published correction appears in NPJ Breast Cancer.2021 Nov 24;7(1):149].NPJ Breast Cancer.2021;7(1):137.
[9]Modi S，Park H，Murthy RK，et al.Antitumor Activity and Safety of Trastuzumab Deruxtecan in Patients With HER2-Low-Expressing Advanced Breast Cancer:Results From a Phase Ib Study.J Clin Oncol.2020;38(17):1887-1896.
[10]Véronique Diéras，Elise Deluche，Amélie Lusque，et al.Trastuzumab deruxtecan(T-DXd)for advanced breast cancer patients(ABC)，regardless of HER2 status:A phase II study with biomarkers analysis(DAISY).Cancer Res(2022)82(4_Supplement):PD8-02.
[11]Modi S，Jacot W，Yamashita T，et al.Trastuzumab Deruxtecan in Previously Treated HER2-Low Advanced Breast Cancer.N Engl J Med.2022;387(1):9-20.
[12]Rugo H S，Jacot W，Tokunaga E，et al.185O Trastuzumab deruxtecan(T-DXd)vs treatment of physician’s choice(TPC)in patients(pts)with HER2-low unresectable and/or metastatic breast cancer(mBC):A detailed safety analysis of the randomized，phase III DESTINY-Breast04 trial[J].ESMO Open，2023，8(1).
[13]N.T.Ueno，W.Jacot，T.Yamashita，et al.Patient-reported outcomes(PROs)from DESTINY-Breast04，a randomized phase III study of trastuzumab deruxtecan(T-DXd)vs treatment of physician’s choice(TPC)in patients(pts)with HER2-low metastatic breast cancer(MBC).2022 ESMO abstract 217O.
[14]NCCN Guidelines Version 1.2023 Breast Cancer.Available at:https://www.nccn.org/login?ReturnURL=https://www.nccn.org/professionals/physician_gls/pdf/breast.pdf
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