编者按：脑转移是乳腺癌的诊治难点之一。据估算，20%～50%的转移性乳腺癌（MBC）患者会发生脑转移，其中HER2+乳腺癌患者的脑转移风险更高，而一旦发生脑转移，患者的总生存期（OS）和生活质量必然会受到影响。因此，临床迫切需要找到能够降低脑转移风险的方法，以及对脑转移病灶具有活性的药物。《肿瘤瞭望》特邀北京大学肿瘤医院邸立军教授就HER2+乳腺癌脑转移治疗现状及未来探索方向进行总结和分析，特整理如下。

 

 

随着癌症患者生存率的提高，脑转移及其治疗后的后遗症成为越来越多癌症患者面临的公共卫生问题。在所有转移性乳腺癌患者中，约有20%的患者在疾病进程中会发展成脑转移^[1]。在HER2+乳腺癌患者中，高达50%的患者可能会进展成脑转移，相比其他乳腺癌亚型，脑转移的风险更高^[2]。据报道，转移性乳腺癌患者中，初次发现即为脑转移的比例为7.2%，后续随访时发生脑转移的比例为17.5%^[3]。在抗HER2靶向治疗的20年中，治疗手段很好地控制了颅外病情，且显著改善了患者的预期寿命，脑转移患者的中位OS为13.1~18.9个月^[4]，预后仍然较差。随着生存时间的延长，脑转移的发生率也越来越高，需要更有效的系统治疗方案。

 

 

因血脑屏障的存在，全身用药不易到达颅内，总体来讲乳腺癌脑转移药物治疗效果并不理想^[5]。脑转移所面临的特殊挑战源于独特的、尚未探索清晰的脑肿瘤微环境，这种微环境调节着疾病的发生和发展，以及随后治疗所带来的不良反应及并发症^[6]。尽管大分子单抗药物大大提高了颅外病灶的控制率，但由于其不能透过血脑屏障，故对颅内病灶控制较差。限制颅内脑转移疗效的另一个潜在因素是，颅内转移病灶与原发肿瘤中HER2蛋白表达状态不一致。目前已知的脑转移风险较高且预后较差的风险因素包括：年龄较大、身体状况较差、脑转移病灶数量较多、诊断时出现神经系统症状、第一次出现神经系统受累时无颅外疾病等^[1]。

 

 

 

乳腺癌脑转移的治疗应贯彻多学科诊疗模式，治疗目的是控制转移病灶、改善患者症状、提高生活质量，最大限度延长患者生存时间。乳腺癌脑转移治疗手段包括手术、放疗、药物治疗和对症支持治疗。总体原则是在充分评估全身情况的前提下，优先考虑针对脑转移的手术和/或放疗，同时合理考虑全身治疗。放疗主要包括全脑放疗和立体定向放疗。对于脑转移灶数量有限且无症状的HER2+患者，可先给与全身药物治疗^[5]。

 

脑转移治疗主要分为稳定性脑转移治疗和活动性脑转移治疗。对于活动性脑转移患者，要更早地进行局部治疗控制，让患者先把疾病进展的脚步慢下来停下来，然后给予后续治疗。而对于稳定性脑转移，一般不需要过早介入放疗等局部治疗，可以先考虑应用药物治疗进行疾病控制。

 

针对HER2+乳腺癌脑转移的药物治疗，小分子TKI类、ADC类、大分子单抗类药物等均显示出对脑转移患者整体生存的改善。

 

 

 

下表列出了抗HER2系统治疗药物针对HER2+脑转移的主要临床试验数据^[2]。

 

 

 

目前仍尚无针对有效控制颅内疾病的标准系统治疗方法，针对这一未被满足的临床需求近些年关注度有所增加，较多HER2+脑转移临床试验评估了颅内疗效终点。然而，在这些临床试验设计中观察到了较大的异质性。大多数临床试验（LCCC1025、NCT01004172、NCT02260531、PATRICIA、TUXEDO-1、EGF105084、LANTERN、PERMEATE、TBCRC 022、NCT02308020、LANDSCAPE）纳入了活动性脑转移的患者；而只有两项试验招募了同时具有活动性和稳定性脑转移的患者（HER2CLIMB和DEBRAH）；六项试验仅纳入了稳定性脑转移的患者（NEfERT-T，EMILIA，DESTINY-Breast01，DESTINY-Breast03，KAMILLA，NALA），在这六项试验中，仅在DESTINY-Breast01、NEfERT-T、EMILIA、NALA在研究开始前定义了疾病稳定的时间，但具体定义仍存在一定差异，具体请见下方表格。在这些研究中均关注了颅内疗效终点，包括颅内客观缓解率、颅内PFS及中枢神经系统转移进展时间。

 

目前ESMO及ASCO指南为活动性和稳定性脑转移患者提供了一些指导，但仍需要对临床试验进行标准化，以帮助对HER2+脑转移患者治疗前景的分析^[2]。

 

 

 

纵观目前针对HER2+脑转移的主要临床试验，同时纳入活动性及稳定性脑转移患者的临床试验较少。未来的试验设计可以参考HER2CLIMB研究作为临床试验设计的参考^[2]。DESTINY-Breast12研究作为一项IIIb/IV期临床试验，正在探索T-DXd治疗伴/不伴脑转移的HER2阳性晚期乳腺癌的疗效，期待研究结果的公布。

 

 

 

对于患者来讲，脑转移治疗的需求在于保持良好生活质量的同时控制或治愈脑转移瘤。但临床研究中常见的试验终点（如抗肿瘤药物中枢神经系统活性）对患者是否具有长期或有意义的实质性意义尚不清楚^[6]。

 

 

局部治疗在中枢神经系统受累的后期可能具有更高的毒性，因此针对脑转移患者的预防及早期监测比在症状出现后识别晚期脑转移更重要。DESTINY-Breast05试验（NCT04622319）评估了新辅助治疗后接受T-DXd与T-DM1治疗的高危残留浸润性乳腺癌患者的无脑转移生存期。这类正在进行的、辅助治疗相关的临床试验可能有助于了解药物在预防HER2+乳腺癌患者脑转移中的潜在用途，以确定具有脑转移高危风险，或具有认知功能障碍高危风险的亚组患者^[2，6]。

 

参考文献

 

[1]Abstract P1–21-08:Brain metastases(BM)from breast cancer:real-word datafrom the Austrian AGMT_MBC-registry.Cancer Res 2022;82(Suppl.4):P1-21-08.

 

[2]Epidemiology，clinical outcomes，and unmet needs of patients with human epidermal growth factor receptor 2-positive breast cancer and brain metastases:A systematic literature review.Cancer Treat Rev.2023 Apr;115:102527.

 

[3]Treatment strategies for breast cancer brain metastases.British Journal of Cancer(2021)124:142–155

 

[4]抗HER2靶向药物治疗HER2阳性乳腺癌脑转移的研究进展[J].复旦学报（医学版），2023，50(1):140-146

 

[5]CSCO乳腺癌诊疗指南2023版

 

[6]National Cancer Institute Collaborative Workshop on Shaping the Landscape of Brain Metastases Research:challenges and recommended priorities.Lancet Oncol.2023 Aug;24(8):e344-e354.

 

邸立军教授

北京大学肿瘤医院乳腺肿瘤内科

主任医师

北京肿瘤防治研究会乳腺癌分委会候任主任委员

北京乳腺病防治学会内科分会候任主任委员

北京慢病乳腺癌整合防治全国专家委员会名誉主任委员