编者按：HER2阳性乳腺癌约占所有乳腺癌的20%～30%^[1]，在未发现HER2靶点之前，对于该类型的乳腺癌，我们的治疗手段有限，只能依靠化疗这一种手段。HER2靶点发现后，对于HER2阳性乳腺癌患者，我们有了曲妥珠单抗、帕妥珠单抗、TKI、ADC等一系列药物。随着抗HER2治疗药物选择的逐渐丰富，对于HER2靶点我们探索的范围也逐渐深入（从HER2阳性逐渐扩展到HER2低表达）。本期《空中课堂》栏目，我们有幸邀请到中国医科大学附属第一医院金锋教授开设讲坛，介绍“HER2靶向治疗历史变革——从HER2阳性到HER2低表达”。

 

 

20世纪80年代，研究人员在大鼠神经肿瘤中首次发现了产生HER2的基因，并将该基因命名为致癌基因Neu（Neu也被称为ERBB2，它与一种叫做表皮生长因子受体（EGFR）的细胞膜蛋白密切相关）。当最终分离出人类ERBB2基因时，研究者将其命名为人类表皮生长因子受体2（HER2）^[2]。随后，研究者发现HER2扩增与生存期较短相关，HER2是肿瘤复发和生存期长短的独立预后因子，寻找改善HER2阳性乳腺癌患者预后的治疗手段成为了研究的重要方向。

 

在H0648g研究中曲妥珠单抗显著延长了HER2阳性患者mPFS，OS首次达到2年^[3]。该研究奠定了曲妥珠单抗晚期一线标准治疗地位，同时也开启HER2靶向治疗的历史。从HER2靶点的发现到曲妥珠单抗的应用，首次逆转了HER2阳性乳腺癌患者的结局。

 

 

CLEOPATRA研究是帕妥珠单抗+曲妥珠单抗+化疗对比安慰剂+曲妥珠单抗+化疗一线治疗HER2阳性乳腺癌的随机、双盲、安慰剂对照、Ⅲ期研究，该研究结果显示，双靶联合化疗相比单靶联合化疗可显著延长患者OS，两组中位OS分别为57.1个月和40.8个月，这一研究就奠定了帕妥珠单抗和曲妥珠单抗联合多西他赛的双靶方案成为HER2阳性晚期乳腺癌的一线治疗标准方案地位^[4]。

 

随着针对HER2靶点的药物不断升级迭代，小分子TKI、ADC等药物的加入也为乳腺癌患者的治疗带来了全新变革。小分子TKI药物拉帕替尼在二线治疗中取得了不错的反响，但一线治疗失利，挑战标准治疗失败^[5]。EMILIA研究结果显示，T-DM1相比拉帕替尼联合卡培他滨可显著延长PFS和OS，分别为9.6 vs.6.4个月和30.9 vs.25.1个月^[6]。EMILIA和TH3RESA研究^[7]结果均显示，对于既往抗HER2耐药的晚期乳腺癌患者，T-DM1治疗可显著延长患者的PFS和OS，并具有良好的安全性，共同奠定了T-DM1的国际二线标准治疗地位。

 

T-DXd开创了HER2阳性晚期乳腺癌二线治疗的新格局。DESTINY-Breast03研究是一项全球性的、随机、开放标签的头对头临床Ⅲ期试验，对比了T-DXd与T-DM1在既往接受曲妥珠单抗和紫杉烷类药物治疗的HER2阳性不可切除和/或转移性乳腺癌患者中的安全性和有效性。研究结果显示，T-DXd组和T-DM1组的中位随访时间分别为28.4个月和26.5个月，由BICR确定的T-DXd组和T-DM1组的中位PFS分别为28.8个月（95%CI：22.4～37.9）和6.8个月（95%CI：5.6～8.2）（HR 0.33；95%CI：0.26～0.43；P＜0.000001）；T-DXd组未达到中位OS（95%CI：40.5个月～NA），总生存期事件为72例（28%）；T-DM1组未达到中位OS（34个月～NA），总生存期事件为97例（37%）（HR 0.64；95%CI：0.47～0.87；P=0.0037）；在所分析的亚组中，观察到了一致的OS及PFS获益^[8]。对于HER2阳性晚期乳腺癌患者，T-DXd组的OS改善显著优于T-DM1组，且安全可控，并有迄今最长的PFS，此研究结果支持T-DXd作为HER2阳性晚期乳腺癌患者的二线标准治疗。曲妥珠单抗改写了HER2阳性乳腺癌的治疗史，T-DXd实现OS再突破。

 

 

 

目前针对HER2的多种靶向药物已经显著改善了HER2阳性乳腺癌的临床预后，然而约45%～55%乳腺癌患者呈现HER2低表达（即HER2 IHC1+/2+且FISH-）状态^[1]。既往，曲妥珠单抗在HER2 IHC1+/2+且FISH-人群中的表现不尽人意^[9]；EGF100151和EGF30001联合分析结果显示，对于FISH-，IHC+（IHC＞0）和HER2阴性的晚期乳腺癌，拉帕替尼均无获益^[10]；帕妥珠单抗治疗HER2阴性（传统定义）晚期乳腺癌患者遭遇挫折^[11]；T-DM1相关研究结果也提示，HER2阴性乳腺癌不能从T-DM1中获益，传统ADC治疗HER2阴性MBC疗效令人失望^[12]。

 

T-DXd是一种以HER2为靶点的新型抗体偶联药物^[13]，由于T-DXd的独特结构：携带强效的拓扑异构酶Ⅰ抑制剂-DXd、DAR约等于8、稳定的肿瘤选择性可裂解连接子、能够精准杀伤肿瘤细胞，其在临床前研究中表现出了对于HER2低表达肿瘤的潜在治疗作用。在Ⅰ期DS-8201-A-J101研究^[14]和Ⅱ期DAISY研究^[15]中，T-DXd都在HER2低表达人群中显示出了良好的治疗效果和安全性，开启了HER2低表达靶向治疗的序曲。同时，T-DXd具有的强效旁观者效应有助于克服肿瘤HER2表达异质性，得以同时杀伤HER2+和HER2低表达肿瘤细胞。基于这些临床试验结果，Tarantino等人在2020年首次提出了乳腺癌中的“HER2低表达”概念，即HER2 IHC评分为1+或2+/ISH阴性的乳腺癌^[16]。

 

 

DESTINY-Breast04研究是首个在HER2低表达人群中验证T-DXd疗效的Ⅲ期临床试验，该研究纳入了557例既往接受过一线或二线化疗的HER2低表达不可切除和（或）转移性乳腺癌患者，随机分配到T-DXd组或医师选择的化疗组（如卡培他滨、艾立布林、吉西他滨、紫杉醇或白蛋白-紫杉醇）。主要终点为经BICR评估的PFS（HR+），关键次要终点为经BICR评估的PFS（所有患者）、OS（HR+及所有患者）。分层因素包括：中心评估HER2状态（IHC 1+vs.IHC 2+/ISH-）、1 vs.2线既往化疗、HR+（有或无CDK4/6抑制剂既往治疗）vs.HR-。研究结果显示，无论患者HR和IHC状态如何，T-DXd治疗组均有获益^[17]。

 

 

DESTINY-Breast04研究结果的公布实现了20多年的新突破，重新定义了HER2靶向治疗的边界，打破了乳腺癌抗HER2治疗“非阴即阳”的二元化选择，重塑了乳腺癌治疗新格局[HER2诊疗格局就由过去的“二元化”（阳性或阴性）转变为“三元化”（阳性、低表达、阴性）]^[18]。DESTINY-Breast04研究打破了临床治疗困局，填补了HER2低表达乳腺癌的治疗空白，为HER2低表达晚期乳腺癌患者带来了新的治疗希望。

 

2022年6月6日，ASCO大会公布了DESTINY-Breast04研究的结果，研究结果公布后引起现场一阵欢呼^[19]；基于DESTINY-Breast04研究结果，随后NCCN指南2022.V4版、ASCO指南对相应内容进行了更新；2022年8月5日，FDA快速批准了T-DXd新的适应症，用于治疗HER2低表达（IHC 1+或IHC 2+/ISH-）不可手术切除或转移的乳腺癌患者，转移患者既往接受过化疗或患者完成辅助治疗6个月内或期间复发^[20]。2023年7月11日，NMPA批准T-DXd用于治疗既往在转移性疾病阶段接受过至少一种系统治疗的，或在辅助化疗期间或完成辅助化疗之后6个月内复发的，不可切除或转移性HER2低表达（IHC1+或IHC2+/ISH-）成人乳腺癌患者^[21]。DESTINY-Breast04研究结果的公布，改变了当前的临床实践和指南，T-DXd成为了HER2低表达晚期乳腺癌的治疗新标准。

 

DESTINY-Breast04研究结果的公布，标志着T-DXd拓展了抗HER2治疗的边界，正式确立了三元化（阳性、低表达、阴性）的治疗格局，为HER2低表达乳腺癌带来了新的选择。DESTINY-Breast04研究使得HER2低表达这一既往被忽视的群体重新进入临床视野，开启了HER2低表达晚期乳腺癌诊断、治疗的新篇章。

 

曲妥珠单抗开启了HER2靶向治疗之路，T-DXd开启HER2低表达靶向治疗先河，引领着HER2低表达乳腺癌患者诊疗的变革。但对于HER2低表达和HER2阳性乳腺癌患者如何更好的进行人群筛选和治疗药物的排兵布阵，也是目前我们需要思考的问题。DESTINY-Breast06研究是另一项聚焦于HER2低表达乳腺癌的Ⅲ期试验，但相较于DESTINY-Breast04研究更靠前线，入组患者为经过≥2线内分泌治疗±靶向治疗，且未经化疗的HER2低表达（IHC2+/ISH-，或IHC1+）和HER2超低表达（0＜IHC＜1+）乳腺癌患者。期待该研究结果的公布能将获益人群拓宽至超低表达人群，并且能为我们带来更多治疗思路。

 

 

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参考文献：

 

1、中国抗癌协会国际医疗与交流分会，中国医师协会肿瘤医师分会乳腺癌学组.人表皮生长因子受体2低表达乳腺癌临床诊疗共识(2022版).中华肿瘤杂志，2022，44(12):1288-1295.DOI:10.3760/cma.j.cn112152-20220914-00623

 

2、Slamon DJ，Clark GM，Wong SG，et al;Human breast cancer:Correlation of relapse and survival with amplification of the HER-2/neu oncogene.Science 235:177-182，1987

 

3、Slamon DJ，et al.Use of chemotherapy plus a monoclonal antibody against HER2 for metastatic breast cancer that overexpresses HER2.N Engl J Med.2001 Mar 15;344(11):783-92.

 

4、Baselga J，Bradbury I，Eidtmann H，et al.Lapatinib with trastuzumab for HER2-positive early breast cancer(NeoALTTO):a randomised，open-label，multicentre，phase 3 trial.Lancet.2012;379:633–40.

 

5、Geyer CE，et al.Lapatinib plus Capecitabine for HER2-Positive Advanced BreastCancer.N Engl J Med.2006 Dec 28;355(26):2733-43.

 

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7、Krop IE，Kim S-B，González-Martín A，et al.Trastuzumab emtansine versus treatment of physician’s choice for pretreated HER2-positive advanced breast cancer(TH3RESA):a randomised，open-label，phase 3 trial.Lancet Oncol.2014;15(7):689–699.

 

8、Hurvitz Sara A，Hegg Roberto，Chung Wei-Pang，et al.Trastuzumab deruxtecan versus trastuzumab emtansine in patients with HER2-positive metastatic breast cancer:updated results from DESTINY-Breast03，a randomised，open-label，phase 3 trial.[J].Lancet，2023，401:105-117.

 

9、Louis Fehrenbacher et al.J Clin Oncol.2020 Feb 10;38(5):444-453

 

10、Michael F Press et al.Clin Cancer Res.2008 Dec 1;14(23):7861-70.

 

11、Luca Gianni et al.J Clin Oncol.2010 Mar 1;28(7):1131-7.

 

12、Howard A Burris 3rd et al.J Clin Oncol.2011 Feb 1;29(4):398-405；Ian E Krop et al.J Clin Oncol.2012 Sep 10;30(26):3234-41.

 

13、NAKADA T，SUGIHARA K，JIKOH T，et al.The latest research and development into the antibody-drug conjugate，[fam-]trastuzumab deruxtecan(DS-8201a)，for HER2 cancer therapy[J].Chem Pharm Bull，2019，67(3):173-185.

 

14、Doi T，Shitara K，Naito Y，et al.Safety，pharmacokinetics，and antitumour activity of trastuzumab deruxtecan(DS-8201)，a HER2-targeting antibody-drug conjugate，in patients with advanced breast and gastric or gastro-oesophageal tumours:a phase 1 dose-escalation study.Lancet Oncol.2017 Nov;18(11):1512-1522

 

15、Mosele F，Deluche E，Lusque A，et al.Trastuzumab deruxtecan in metastatic breast cancer with variable HER2 expression:the phase 2 DAISY trial.Nat Med.2023;29(8):2110-2120.

 

16、Nakada T，et al.Chem Pharm Bull.2019;67:173-85.Ogitani Y，et al.Clin Cancer Res.2016;22:5097-108.Modi S，et al.J Clin Oncol 2020;38:1887-96.

 

17、Modi，Shanu et al.“Trastuzumab Deruxtecan in Previously Treated HER2-Low Advanced Breast Cancer.”The New England journal of medicine vol.387，1(2022):9-20.doi:10.1056/NEJMoa2203690

 

18、Huina Zhang，Yan Peng Cancers(Basel).2022 Dec 25;15(1):126.

 

19、Shanu Modi，et al.Trastuzumab deruxtecan(T-DXd)vs treatment of physician’s choice(TPC)in patients(pts)with HER2-low，hormone receptor-positive(HR+)unresectable and/or metastatic breastcancer(mBC):Exploratory biomarker analysis of DESTINY-Breast04.2023 ASCO Abstract1020.

 

20、https://www.fda.gov/drugs/resources-information-approved-drugs/fda-approves-fam-trastuzumab-deruxtecan-nxki-her2-low-breast-cancer

 

21、https://www.nmpa.gov.cn/zwfw/sdxx/sdxxyp/yppjfb/20230713154938169.html