HER2作为一种高度敏感的治疗靶点，经过既往长期的探索，已然成为治疗高度侵袭性HER2阳性乳腺癌（HER2+BC）的重大突破。近年来，HER2低表达（HER2-low）也成为乳腺癌诊疗的热点话题，然而抗HER2的经典靶向药物，如曲妥珠单抗等，往往对HER2低表达患者无效，传统疗法仍旧是HER2低表达患者主要的治疗方式。幸运的是，国内外专家学者对靶向治疗的探索从未停止，以T-DXd为代表的新型抗ADC药物展现出独特的疗效，为HER2低表达乳腺癌患者带来新的曙光。Charlie Yang等在2023年《Therapeutic Advances in Medical Oncology》杂志上发表了一篇针对HER2低表达乳腺癌治疗的综述^[1]，系统讨论了目前HER2-low乳腺癌的治疗进展与展望。小编在此对综述核心内容作一解读。

 

 

既往对于HER2表达的分类是二元的（图1）：HER2阳性疾病被定义为存在免疫组织化学（IHC）评分为3+或2+的肿瘤，且通过原位杂交（ISH）分析HER2基因（erbB2）扩增^[2]，而IHC评分为0+、1+或2+/ISH-的肿瘤被定义为HER2-阴性。然而，最近的证据表明，具有低HER2表达（IHC 1+或2+/ISH-）的患者被归类为“HER2-low”的新的乳腺癌类别（图1），这是具有异质性表现和可变预后的人群^[3-5]。大约一半的乳腺癌患者是HER2-low^[3，4，6]，包括约三分之二的激素受体（HR）阳性患者和约40%的HR阴性患者^[7]。

 

图1根据HER2状态对转移性BC进行分类

IHC，immunohistochemistry，免疫组化；ISH，in situ hybridization，原位杂交

 

 

目前IHC 0、1+或2+/ISH阴性转移性乳腺癌（mBC）的治疗模式因HR状态而异（图2）。在HR+患者中，治疗通常包括以下药物序列^[2，8-9]：一线（1L）：内分泌治疗（ET）+CDK4/6抑制剂（CDK4/6I）；二线（2L）：ET再挑战（单药）、ET+CDK4/6i（如果1L未使用）、ET+依维莫司或化疗；三线（3L）至五线（5L）：化疗。如果肿瘤携带PIK3CA、BRCA等基因突变，则可以选择相对应的靶向药物进行治疗。HR-患者的治疗选择更少：1L：免疫治疗+化疗（如果PD-L1阳性）或化疗；2L：ADC药物戈沙妥珠单抗（SG）或化疗；3L：化疗。在每条线中，治疗选择取决于个体患者的特征、以前接受的治疗和医保报销/可及性限制。重要的是，有效的治疗选择的数量在后面的治疗中变得越来越有限，并且反应率和生存影响随着每一次后续治疗而减少^[10-11]。肿瘤进展至晚期、单药化疗患者的mPFS仅为2-5个月^[12-14]。因此，这些患者非常需要能够安全地改善临床结局的新的靶向治疗方法。

 

图2 HER2阴性及HER2-low BC目前的治疗模式

 

 

T-DXd是由人源化抗HER2单克隆抗体（曲妥珠单抗）通过可裂解接头连接到可透膜的有效载荷拓扑异构酶I抑制剂（DX-895）组成的新型ADC药物。一旦与HER2蛋白结合，无论HER2表达水平如何，T-DXd都会通过独特的旁观者效应将其细胞毒性有效载荷（药物与抗体之比为8:1）递送至靶细胞和邻近细胞（图2）^[15-16]。

 

在Destiny-Breast04研究中，大多数纳入的患者为HR+转移性乳腺癌，并且接受了3种系统治疗（包括内分泌治疗）[17]。大约60%的患者接受了一种化疗，40%的患者接受了两种化疗。因此，T-DXd在HER2低表达患者中的初始使用可能集中于四线或更晚的mBC治疗（图2）。然而，如在HER2阳性治疗中所观察到的，预期用T-DXd早期治疗也将是有益的。Ⅲ期临床试验Destiny-Breast06研究目前正在评估T-DXd对比研究者选择的化疗在接受≤6个月CDK4/6i+ET治疗或两轮ET±靶向治疗进展后的HR+HER2-低和超低mBC^[18]。

 

另外，靶向Trop2的ADC药物SG最近在常规定义的HER2阴性患者（0+、1+或2+/ISH阴性）中的临床试验中也显示出对HER2-low mBC的疗效。III期TROPICS-02试验（NCT03901339）纳入了既往接受过强治疗方案的HR阳性、ET抵抗、局部复发不可手术或转移性BC患者（n=543），这些患者既往接受过CDK4/6i和2-4线化疗。将SG与医生选择的化疗进行比较^[19-20]。大多数研究患者有内脏转移（95%），且既往接受过CDK4/6i治疗（99%）；既往中位化疗线数为3。在全人群中，中位随访10.2个月，SG组mPFS为5.5个月，医生选择的化疗组mPFS为4.0个月（HR:0.66[95%CI:0.53–0.83]；P=0.0003）^[19]。随访12.5个月时，两组mOS分别为14.4和11.2个月（HR:0.79[95%CI:0.65–0.96]；P=0.02）^[21]。两组ORR分别为21%和14%。在HER2-low（n=283）和IHC为0的患者（n=217）的事后分析中^[22]，SG在这些患者中的临床获益与ITT人群一致。在HER2-low患者中，SG组和化疗组的ORR分别为26%和12%（IHC 0队列：16%vs 15%），mPFS分别为6.4个月和4.2个月（HR:0.58[95%CI:0.42–0.79]；P<0.001）（IHC 0队列：5.0 vs 3.4个月；HR:0.72[95%CI:0.51–1.00]；P=0.05）。在整个研究人群中，与SG相关的最常见药物相关不良事件包括中性粒细胞减少症（70%）、腹泻（57%）、恶心（55%）、脱发（46%）和疲劳（37%）。在SG组中没有观察到间质性肺病事件（化疗组为1%）。

 

值得注意的是，SG已被批准用于复发或难治性转移性三阴性乳腺癌（TNBC）患者，批准是基于具有里程碑意义的ASCENT试验（NCT02574455），该试验将SG（n=235）与医生选择的化疗（N=233）进行对比^[23]。中位随访17.7个月，在整个研究人群（有或无脑转移）中，SG组的mPFS为4.8个月，化疗组为1.7个月（HR:0.43[95%CI:0.35–0.54]），mOS分别为11.8个月和6.9个月（HR:0.51[95%CI:0.41–0.62]。SG组ORR为31%，化疗组为4%。在该试验的事后分析中，在HER2-low患者中观察到SG相似的临床疗效：SG vs化疗：PFS，HR 0.44[95%CI:0.27–0.72]，P=0.002；OS：HR 0.43[95%CI:0.28–0.67]，P<0.001；ORR:32%vs 8%^[24]。因此，SG是HER2-low乳腺癌患者的另一个重要治疗选择（图3）。而T-DXd和SG的最佳治疗顺序仍有待进一步确定。

 

图3 HER2阴性及HER2-low BC不断发展的治疗模式

 

参考文献

 

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审批号：CN-20231213-00009