编者按：DESTINY-Beast04（DB-04）研究为HER2低表达乳腺癌带来首个有效的抗HER2治疗方案，使得HER2低表达成为乳腺癌可靶向治疗亚型。然而，临床中HER2低表达乳腺癌存在时间和空间异质性，T-DXd能否有效克服这些肿瘤异质性？本期《空中课堂》中，复旦大学附属肿瘤医院张剑教授将从HER2低表达时空异质性、T-DXd的药物机制、DB-04研究的亚组分析以及ESMO HER2低表达乳腺癌专家共识等方面进行深入剖析。

 

 

HER2是一个连续表达的变量，可根据免疫组织化学（IHC）检测进行分型。国内外指南均将IHC 0定义为HER2阴性，IHC1+、IHC2+/ISH-定义为HER2低表达，IHC 2+/ISH+、IHC 3+定义为HER2阳性^[1-3]。然而，在学术界真正提出HER2低表达理念，并将其作为新的临床治疗分类之前，抗HER2治疗“非阴即阳”的治疗格局已经维持了数十年之久。从1980s年代开始，在Dennis J.Slamon等人的努力下，人表皮生长因子受体2（HER2）成为乳腺癌首个真正意义上的精准治疗靶点^[4-5]。1998年曲妥珠单抗问世，到后来确立了“曲帕”双靶治疗标准，HER2阳性转移性乳腺癌（mBC）患者的预后逐年显著改善^[6-11]，而传统定义的HER2阴性mBC患者的生存获益提升有限^[12]。

 

美国癌症数据库的大样本回顾性研究显示，在既往HER2阴性的乳腺癌中，有高达65.5%的患者为HER2低表达，其中HR阳性和HR-患者中分别有89.7%和10.3%为HER2低表达^[13]。尽管HER2低表达所占比例很高，但传统的抗HER2治疗对其并无积极疗效，包括曲妥珠单抗辅助治疗的3期NSABP B47研究、帕妥珠单抗晚期后线治疗的2期研究、两项拉帕替尼治疗mBC的3期研究汇总分析，以及两项T-DM1治疗mBC的2期研究，都没有显示疗效提高或生存获益改善^[14-18]。由于缺乏有效的抗HER2治疗，此类HER2低表达患者长期以来被归入HR+/HER2-和三阴性乳腺癌（TNBC）的治疗范畴。

 

 

随着DESTINY-Beast04（DB-04）研究^[19]的阳性结果公布，新型抗体偶联药物（ADC）T-DXd打破了HER2治疗边际，让HER2低表达患者重燃希望，并树立了新的抗HER2治疗格局。T-DXd是第一个证明在HER2低表达mBC患者中可显著改善疗效和总生存的抗HER2靶向药物，为此类患者提供了新的治疗选择，有望使将近一半的乳腺癌患者改善预后。

 

T-DXd是靶向HER2的新型ADC，HER2表达的时空异质性是临床关注的问题之一。研究显示^[20]，约有28.5%的乳腺癌患者存在原发灶和转移灶之间HER2状态的异质性，其中约1/3为HER2零表达转化为HER2低表达；乳腺癌转移灶之间HER2状态的空间异质性（相近转移时间内不同转移灶穿刺分析）和时间异质性（不同转移阶段病灶穿刺分析）分别为16.7%和17.1%；而且HER2异质性与预后相关，在总人群和ER-人群中，HER2零表达患者与总生存期（OS）较差相关。

 

 

影响HER2低表达异质性的因素较复杂，包括活检部位、次数、时间以及不同的活检手段等。Yael Bar等人的研究^[21]显示，HER2低表达结果的可能性随活检总数的增加而增加，活检次数≥5次的患者，HER2低表达检出率可达100%；在疾病过程中每增加一次活检，约有三分之一的HER2零表达患者转化为HER2低表达；在活检手段方面，穿刺活检和手术活检结果会存在HER2低表达异质性；而且HER2状态可随时间动态变化，早期和转移性活检样本之间的异质性最大。

 

 

 

T-DXd是由人源化曲妥珠单抗通过可裂解四肽连接子与强效载药拓扑异构酶I抑制剂DXd偶联而成，药物抗体比（DAR）高达8，而且具有“旁观者效应”。这些药物机制的优势有助于克服肿瘤HER2表达异质性。例如，所谓“旁观者效应”即膜透性载药DXd能够进入临近肿瘤细胞，即使这些细胞不表达或低表达HER2，也可被DXd杀伤抑制；另一方面是均质性和稳定性良好的情况下，高DAR型ADC可以提高肿瘤局部浓度，可以发挥低DAR型ADC所不具有的抗肿瘤作用。1期A-J101研究显示，T-DXd治疗HR阳性和HR阴性HER2低表达mBC的客观缓解率（ORR）分别为28%（9/32）和40%（6/16）^[22]；而1b期DAISY研究则显示，T-DXd治疗HER2低表达mBC患者的ORR为37.5%（20/54）^[23]。基于这些临床试验结果，Tarantino等人在2020年首次提出了“HER2低表达”乳腺癌的概念，即HER2 IHC 1+或2+/ISH-的乳腺癌^[24]。

 

DB-04是首个验证HER2低表达mBC靶向治疗可带来生存获益的3期研究^[19]，入组既往接受过1-2线晚期化疗的HER2低表达mBC患者（包括HR+和HR-患者），随机（2:1）接受T-DXd或医生选择的化疗（TPC）。从入组患者特征来看，有近60%的患者为HER2 IHC 1+。

 

 

研究结果显示，在HR阳性队列中，T-DXd组的PFS显著延长4.7个月（10.1 vs5.4个月，HR=0.51，P＜0.0001），OS显著延长6.4个月（23.9 vs17.5个月，HR=0.64，P=0.0028）；全人群队列中T-DXd组的PFS（9.9 vs5.1个月，HR=0.50）和OS（23.4vs 16.8个月，HR=0.64），以及HR阴性队列中T-DXd组的PFS（8.5vs 2.9个月，HR=0.46）和OS（18.2vs 8.3个月，HR=0.48）均有显著改善。

 

值得注意的是，对DB-04研究的肿瘤样本分析^[25]显示，无论是原发灶vs转移灶、穿刺样本vs手术样本、存档样本vs新鲜样本、2014-2018年的样本vs 2018年以后的样本，均显示T-DXd治疗有一致的PFS获益。这表明，在这些可能影响HER2低表达异质性的各种因素下，T-DXd治疗能够保持稳定的治疗获益。

 

 

凭借DB-04研究的突破性生存获益，T-DXd于2022年8月获美国FDA批准HER2低表达乳腺癌相关适应症，并在2023年7月获中国NMPA批准用于治疗既往在转移性疾病阶段接受过至少一种系统治疗的，或在辅助化疗期间或完成辅助化疗之后6个月内复发的，不可切除或转移性HER2低表达（IHC 1+或IHC 2+/ISH-）成人乳腺癌患者。在T-DXd进入临床实践后，应该如何考虑上述HER2低表达异质性的问题？欧洲肿瘤内科学会（ESMO）发布的HER2低表达乳腺癌专家共识^[26]认为：T-DXd可治疗基于原发肿瘤或转移阶段中的任何时间点呈现为HER2低表达的患者；而且在整个疾病史中仅有HER2零表达状态的病例，建议重复活检，以重新评价HER2表达水平。

 

 

从这些研究进展以及ESMO专家共识可见，DB-04研究公布使HER2低表达成为乳腺癌可靶向治疗亚型；尽管HER2低表达存在时空异质性，但在病程中，只要有一次标本检测呈现为HER2低表达，即可推荐应用T-DXd治疗，从而最大化患者接受抗HER2靶向治疗的机会；另一方面，T-DXd的高DAR和旁观者效应使其很大程度上克服了HER2表达异质性，不同样本评估HER2状态的患者均从T-DXd治疗中得到一致的生存获益。由此可见，T-DXd可以克服HER2低表达异质性，为HER2低表达乳腺癌患者带来更多生存获益的希望。

 

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参考文献：

 

1.中国临床肿瘤学会（CSCO）乳腺癌诊疗指南，2022版

 

2.中国抗癌协会（CACA）乳腺癌诊治指南与规范，2022版

 

3.Franchet C et al.Ann Pathol.2021;41(6):507-520

 

4.Slamon DJ，et al.Science 1987;235:177–182

 

5.EsTEva F J，et al.Scientific American.2008;298(6):58-65.

 

6.Nabholtz JM，et al.J Clin Oncol.1996;14(6):1858-1867

 

7.Vogel CL，et al.J Clin Oncol.2002;20(3):719-726

 

8.Smith IE.Anticancer Drugs 2001;12 Suppl 4:S3-10

 

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13.Daniel S et al.JAMA Oncol.2023 Feb 23;e227476

 

14.Fehrenbacher L，et al.J Clin Oncol.2020;38(5):444-453.31821109；

 

15.Gianni L，et al.J Clin Oncol.2010;28(7):1131-1137.

 

16.Press MF，et al.Clin Cancer Res.2008;14(23):7861-7870；

 

17.Burris HA 3rd，et al.J Clin Oncol.2011 Feb 1;29(4)398-405.

 

18.Krop IE，et al.J Clin Oncol.2012 Sep 10;30(26)3234-41.

 

19.Modi S，et al.N Engl J Med 2022;387(1):9-20.

 

20.Jian Zhang，et al.2023 ASCO Abs 1021

 

21.Yael Bar，et al.2023 ASCO.Abs 1005

 

22.Udai Banerji et al.Lancet Oncol.2019 Aug;20(8):1124-1135.

 

23.Shanu Modi et al.J Clin Oncol.2020 Jun 10;38(17):1887-1896.

 

24.Paolo Tarantino et al.J Clin Oncol.2020 Jun 10;38(17):1951-1962.

 

25.Aleix Prat，et al.2022 SABCS.HER2-18

 

26.Tarantino P，et al.Ann Oncol.2023 Aug;34(8):645-659