:编者按：在近日举行的2024年美国临床肿瘤学会泌尿男生殖系肿瘤研讨会（ASCO-GU 2024）上，报道了PROpel研究同源重组修复基因突变（HRRm）亚组患者的数据；也有学者对当前几项PARP抑制剂（PARPi）联合新型内分泌治疗药物（NHA）用于转移性去势抵抗性前列腺癌（mCRPC）一线治疗的III期研究进行荟萃分析。这些研究对前列腺癌PARPi精准治疗有哪些重要启示？临床实践中应该如何完善基因检测从而使更多mCRPC患者获益于PARPi精准治疗？中山大学附属第一医院郑伏甫教授在ASCO-GU大会现场与我们分享如下。

 

郑伏甫教授：奥拉帕利开启了前列腺癌PARPi精准治疗时代，既往报道的PROfound研究已证实，经过NHA失败并且携带BRCA突变的mCRPC患者，奥拉帕利可相较于继续使用NHA显著改善患者PFS（9.8 vs 3.0个月，HR 0.22）和OS（20.1 vs 14.4个月，HR 0.63），疾病进展风险和死亡风险分别降低78%和37%。

 

PROpel研究则进一步探讨了在mCRPC一线治疗中，使用奥拉帕利＋阿比特龙＋ADT或阿比特龙＋ADT的疗效和安全性。去年ASCO-GU报道的结果显示在ITT人群（未经HRRm检测区分）中，奥拉帕利组可显著改善rPFS（25.0 vs 16.5个月，HR 0.68），mOS则长达42.1个月，相较于对照组延长了7.4个月（42.1 vs 34.7个月，HR=0.81），能够将OS延长至3.5年以上是非常有临床意义的，尤其是在HRRm（HR 0.66）和BRCAm（HR 0.29）患者的生存获益更明显，死亡风险分别降低34%和71%。本次ASCO-GU大会报道了该研究HRRm人群的详细数据：总体上有28.4%的患者携带HRRm，在常见的HRR突变类型（BRCA2、ATM、CDK12）中，均显示有利于奥拉帕利的生存获益优势，BRCA2突变患者的疾病进展和死亡风险均降低80%（rPFS和OS HR均为0.20）；ATM突变患者分别降低45%和21%（rPFS和OS HR为0.55和0.79）；CDK12突变患者分别降低49%和43%（rPFS和OS HR为0.51和0.57）。这也提示我们对晚期前列腺癌患者进行治疗方案选择前，应通过基因检测确定分子分型，才能更好地判断靶向药物对不同人群的治疗预后，为患者提供治疗获益最大化的方案。

 

△PROpel研究既往报道ITT人群（未经HRR选择）的rPFS和OS结果

 

△PROpel研究全人群、非HRRm以及HRRm（包括不同HRR基因突变）患者的rPFS和OS

 

PARPi联合NHA已经积累丰富的循证医学证据。本次ASCO-GU还报道了一项研究，荟萃分析了PROpel、TALAPRO-2、MAGNITUDE等关键III期研究的结果显示，HRRm患者的使用PARP抑制剂联合方案其rPFS和OS有更好的获益趋势（PFS和OS HR分别为0.55和0.79），尤其是BRCAm患者（PFS和OS HR分别为0.28和0.55）。

 

 

综合上述研究报道来看，奥拉帕利＋阿比特龙用于mCRPC患者一线治疗可改善PFS和OS，尤其是HRRm（包括BRCA、ATM和CDK12等经典突变）患者的获益趋势更明显。对于携带HRR突变基因的患者，奥拉帕利＋NHA可作为标准的一线治疗。同时，临床实践中应当尽量为晚期前列腺癌患者提供基因检测，对于携带HRR相关突变的患者可从奥拉帕利等PARPi治疗中带来更好的生存获益。

 

郑伏甫教授：当前的研究表明，基于基因检测的分子分型和靶向药物治疗已经成为晚期前列腺癌治疗的未来趋势。在晚期前列腺癌中，大约有90%的mCRPC存在具有临床意义的基因突变，大约有27.9%的患者肿瘤存在同源重组修复基因突变（HRRm）；其中BRCA1/2是最常见的HRRm类型，约占9.7%；携带此类突变的患者肿瘤恶性程度更高、预后更差，临床有必要把这类特殊的人群筛选出来，从而给予更加精准的治疗方案。在我的临床经验中，有效使用基因检测的关键在于做到两个方面：“应检尽检”和“注意基因检测的时机和样本”。

 

首先，要重视“应检尽检”的原则，应该尽量为所有晚期前列腺癌患者提供基因检测的机会。因为只有通过检测，我们才能准确地识别出那些可能受益于特定靶向治疗的患者。例如，BRCA1/2或其他相关的同源重组修复（HRR）基因突变携带者，可对PARPi等靶向药物产生更好的治疗反应。因此，广泛地开展基因检测是确保所有携带治疗靶标的患者都能够接受最佳治疗方案的基础。

 

其次，我们需要科学合理地学习和掌握基因检测的人群、时机和样本。理想的基因检测时机是在治疗决策的关键节点，例如在初始诊断时、疾病进展或治疗失败后。这样可以确保我们获得的信息是最相关和最及时的，从而指导后续的治疗选择。

 

目前，晚期前列腺癌基因检测主要用于以下人群：（1）以指导后续治疗方案为目的，则推荐所有转移性去势抵抗性前列腺癌患者进行BRCAm检测。（2）以评估遗传风险为目的，则推荐：来自BRCA1/2基因致病/可能致病突变家系中的个体；肿瘤检测发现BRCA1/2基因致病/可能致病突变但是不能明确是否为胚系突变的患者；高风险及以上、N1及M1前列腺癌患者；前列腺导管内癌患者；满足一定家族史条件的前列腺癌患者；有1个或以上1级或2级血亲。

 

△前列腺BRCA基因检测适用人群

 

临床实践中，我们要把握好检测的时机，对于高危、极高危人群以及家族史等评估遗传风险，提倡尽早检测；对于转移性前列腺癌患者，提倡确诊转移就接受基因检测，以抓住指导治疗方案制定的最佳时间窗口。

 

最后，选择合适的检测样本也至关重要。BRCA突变检测包括胚系和体系突变，虽然组织检测仍是金标准，但部分晚期患者获取组织难度大（由于各种并发症导致无法实施活检），或者存档标本时间太长、组织量不够等原因导致检测失败；此时可以考虑使用血液中的循环肿瘤DNA（ctDNA）等非侵入性检测。这种“液体活检”可以提供有关肿瘤遗传特征的信息，并有助于监测疾病的动态变化。CSCO、CUA等权威指南指出，mCRPC患者肿瘤组织和血浆ctDNA样本检测一致性达80%以上，因此推荐ctDNA等血液活检作为组织活检不可及或检测失败后的替代选择。

 

参考文献

 

1.de Bono J，Mateo J，Fizazi K，et al.Olaparib for Metastatic Castration-Resistant Prostate Cancer.N Engl J Med.2020;382(22):2091-2102.

 

2.Saad F，Clarke NW，Oya M，et al.Olaparib plus abiraterone versus placebo plus abiraterone in metastatic castration-resistant prostate cancer(PROpel):final prespecified overall survival results of a randomised，double-blind，phase 3 trial.Lancet Oncol.2023;24(10):1094-1108.

 

3.Neal D.Shore，et al.Efficacy of olaparib(O)plus abiraterone(A)versus placebo(P)plus A in patients(pts)with metastatic castration-resistant prostate cancer(mCRPC)with single homologous recombination repair gene mutations(HRRm)in the PROpel trial.ASCO-GU 2024，Abstract 165

 

4.Muhammad Ali Khan，et al.First-line PARP inhibitors(PARPi)with androgen receptor pathway inhibitors(ARPi)in metastatic castration-resistant prostate cancer(mCRPC):A systematic review and meta-analysis.ASCO-GU 2024，Abstract 173

 

5.中国临床肿瘤学会（CSCO）指南工作委员会.CSCO前列腺癌临床诊疗指南（2023版）.人民卫生出版社

 

6.中华医学会病理学分会，中华医学会泌尿外科学分会，国家病理质控中心.中华病理学杂志，2022，51(10):941-949

 

 

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