ATEMPT研究比较了恩美曲妥珠单抗（T-DM1）和曲妥珠单抗联合紫杉醇（TH）辅助治疗Ⅰ期HER2阳性乳腺癌1年的有效性和安全性，结果显示T-DM1较TH具有更好的生活质量、更低的神经病变风险和更高的生活质量[1]。当前，患者年龄是公认的乳腺癌治疗决策的影响因素，也可能与乳腺癌患者身体和心理的负面后遗症发展相关。因此研究者对ATEMPT研究患者按照50岁分层，评估其分层后停药、患者报告的毒性和生活质量状况。此次事后分析结果发表在《Nature》子刊《NPJ Breast Cancer》，现整理如下，以飨读者。
编者按：ATEMPT研究比较了恩美曲妥珠单抗（T-DM1）和曲妥珠单抗联合紫杉醇（TH）辅助治疗Ⅰ期HER2阳性乳腺癌1年的有效性和安全性，结果显示T-DM1较TH具有更好的生活质量、更低的神经病变风险和更高的生活质量[1]。当前，患者年龄是公认的乳腺癌治疗决策的影响因素，也可能与乳腺癌患者身体和心理的负面后遗症发展相关。因此研究者对ATEMPT研究患者按照50岁分层，评估其分层后停药、患者报告的毒性和生活质量状况。此次事后分析结果发表在《Nature》子刊《NPJ Breast Cancer》，现整理如下，以飨读者。
研究方法：
本项事后分析旨在比较ATEMPT研究中年轻（≤50岁）和老年（>50岁）女性入组后18个月的停药率、患者报告毒性和生活质量。本次事后分析在排除无基线(n=28)或18个月评估(n=99)的参与者和男性参与者(n=4)后，将T-DM1组和TH组按3：1的比例随机匹配了366例患者(图1)，报告了其入组18个月后的停药情况，使用多变量模型比较按年龄、治疗组分层后的患者报告的毒性和生活质量(QOL)。
图1参与者流程图
在纳入分析的患者中，34%(n=124)为≤50岁组，66%(n=242)为>50岁组，其他特征相似（图2）。
图2按年龄组列出的基线特征
在分析队列(N=366)中，总体中位年龄为56.69(23.2-85.9)岁，≤50岁组中位年龄为45.37(23.2-50.9)岁，>50岁组为61.13(51.2-85.9)岁(图2)。治疗分布相似且符合3:1分配，75%的≤50岁患者和79%的>50岁患者纳入T-DM1组。≤50岁组在入组时绝经前患者更多(86%vs.11%，P<0.001)；≤50岁组接受乳房切除术比例更高(53%对28%，P<0.001)，辅助放疗比例更低(50%对73%，P<0.001)。
在激素受体（HR）阳性患者中，治疗18个月时≤50岁组和>50.岁组的内分泌治疗率（87%vs 83%）相似，且HR阳性人群的T-DM1与TH治疗方案使用率(85%vs.83%)相似。
研究结果：
治疗停药和减量
TH组vs T-DM1组停药率为6%vs 18%。＞50岁组中T-DM1停药率显著高于≤50岁组(23%vs 9%，P=0.003)，分别有4%、8%和17%的＞50岁患者在3个月、6个月和9个月停止治疗(图3)。类似的，在极端年龄组中也观察到不同的T-DM1停药率：≤40岁人群为5%，（1/19)，≥70岁人群为23%（6/26)。
不良事件是T-DM1停药的主要原因，在＞50岁组不良时间发生率更高(18%vs 8%)。两个年龄组中大约一半的停药是由研究规定，一半是由主治医生决定(图3)。在＞50岁组中，T-DM1停药最常见的毒性是肝酶或胆红素升高(29%)、神经病变(17%)和血小板减少(17%)。由于心脏毒性而停药的病例很少(n=2)，且仅出现于＞50岁组。
图3按年龄组列出的T-DM1停用原因
＞50岁组停药时间明显短于≤50岁组(P=0.002，图4a)，T-DM1组停药时间明显短于TH组(P=0.007，图4b)。接受T-DM1治疗的＞50岁组人群停药风险特别高；而接受T-DM1治疗的≤50岁组、接受TH治疗的＞50岁组和≤50岁组停药风险相当(P<0.001，对数秩检验，图4c)。在T-DM1停药后，25%(2/8)的≤50岁人群和45%(20/44)的＞50岁人群改用曲妥珠单抗完成一年的辅助治疗。
图4按年龄和治疗分层的停药时间。a按年龄组显示停药时间(P=0.002)；b不同治疗组提前停药的时间(P=0.007)；c表示按年龄组和治疗组显示停药的时间(P<0.001)
治疗剂量减少方面，T-DM1剂量减少发生率为18%，＞50岁组vs≤50岁组为20%（38/128）vs 14%（13/93），P=0.011。
患者自我报告的结局：
图5按治疗和年龄分层的基线和招募后18个月未经调整的PROs
基线和18个月的PRO评分按治疗组别和年龄组分层后汇总状况见图5。多变量分析显示，18个月时癌症治疗-乳腺癌功能评估(FACT-B)更好的总分与FACT-B更好的基线总分相关(估计平均差0.73，P<0.001)，与年龄或治疗组无关(图6)[2]。在≤50岁组中，T-DM1治疗较TH治疗与更好的18个月FACT-B总分相关，估计平均差异为6.48分(95%CI 0.51-12.46)，与最小重要差异(MID)阈值7-8分接近。
此外，在T-DM1组中，≤50岁组比>50岁组具有更好的校正后18个月FACT-B总分(年龄≤50岁和年龄>50岁之间的估计平均评分差为4.12;95%CI0.32-7.92)。敏感性分析显示基线绝经状态与治疗组的相互作用关系不显著(P=0.993)。
图6招募后18个月FACT-B总分平均差异的多变量线性回归模型
各年龄组和治疗组与18个月PROs的校正后平均差异如图7所示。当控制结果测量的基线值和其他协变量时，T-DM1治疗组较TH组在≤50岁人群的18个月FACT-B总分更高，这由主观幸福感(SWB)(T-DM1和TH得分的估计平均差值，2.61；95%CI 0.64–4.58)和乳腺癌评分量表(BCS)(T-DM1和TH得分的估计平均差值，1.92；95%CI 0.05–3.79)分项得分的差异驱动。在>50岁组，T-DM1相较TH具有更好的身体状况(PWB)评分显著相关(T-DM1与TH的估计平均评分差异为1.43;95%CI 0.26-2.60)；在≤50岁组则无此类差异。所有具有显著差异的组间均达到或接近MID阈值(BCS为2-3分，PWB为1-3分)[3，4]。
图7各年龄组和治疗方案与登记后18个月PRO的校正后平均差异
校正后的18个月鹿特丹症状检查表(RSCL)得分在不同年龄组和治疗组表现相当。在T-DM1治疗组，≤50岁组较>50岁组的活动水平显著较差(≤50岁和>50岁得分的估计平均差值，1.10；0.28–1.93)，而在TH组并无此类差异[5，6]。
18个月的工作效率和活动障碍问卷:特定健康问题(WPAI:SHP)评分显示，>50岁组中，T-DM1 vs TH与更少的乳腺癌引起的活动障碍相关(T-DM1与TH的估计平均评分差为-6.53;95%CI为-12.79~-0.28)[7]。
根据脱发患者评估(APA)报告，18个月时脱发状况在年龄组或治疗组间没有显著差异。患者神经毒性问卷(PNQ)显示，在>50的女性中，经过18个月后，残余中度、中度-重度或重度神经病变方面，T-DM1较TH组显著降低(比值比[OR]0.33，95%CI 0.16-0.68)，而在≤50的女性中，则有降低的趋势(OR 0.32，95%CI 0.10-1.03)[8]。
总结：
鉴于HER2阳性早期乳腺癌相关试验中良好的治疗结果，目前越来越强调降阶梯治疗是保持治疗效果同时优化生活质量(HRQOL)的一种手段。本研究结果显示与TH相比，T-DM1治疗的年轻女性18个月HRQOL更优，表明现代的、降级的治疗方案能缓和治疗对年轻女性HRQOL的影响。同时，年轻乳腺癌患者可能比老年患者更能从T-DM1的使用中获益。而对于老年患者，尽管T-DM1与更好的身体健康、更少的活动障碍和更低的神经病变几率相关，但本研究并未观察到两组之间18个月整体HRQOL的显著差异。这可能与老年患者毒性增加、T-DM1停药率升高有关。因此，在对HER2阳性乳腺癌选择降阶梯治疗方案时，要谨慎考虑该方案以及患者年龄可能对治疗耐受性、毒性和随后的生活质量的影响，以争取为患者提供当下最大治疗获益。
审批编号：CN-135361，
有效期：2025-5-13
*本材料由阿斯利康提供，仅供医疗卫生专业人士参考
文章来源：
Sella T，Zheng Y，Tayob N，et al.Treatment discontinuation，patient-reported toxicities and quality-of-life by age following trastuzumab emtansine or paclitaxel/trastuzumab(ATEMPT).NPJ Breast Cancer.2022;8(1):127.Published 2022 Nov 30.doi:10.1038/s41523-022-00495-x
参考文献
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