2024年美国临床肿瘤学会（ASCO）年会将于美国东部时间5月31日至6月4日在芝加哥举行。由空军军医大学西京医院李南林教授领衔，聚焦于靶向HER2的抗体偶联药物（ADC）RC48在HER2阳性乳腺癌新辅助治疗中有效性和安全性的单中心、单臂Ⅱ期临床研究数据披露，该研究结果显示，尽管RC48在达到病理完全缓解率（pCR）方面较传统化疗联合靶向治疗较低，但其在快速减小肿瘤体积、实现中度至重度缓解方面的效果显著，且安全性高，毒副反应较小。这一发现为HER2阳性乳腺癌新辅助治疗提供了新的选择，并有望拓宽国产ADC药物的适应症。本文特就相关数据进行报道。
杨继鑫，杨玉庆，温鑫鑫，巫姜，余婧，王磊，胡文钰，徐东东，雒家玲，马文，李南林
通讯作者：李南林
作者单位：中国，西安，空军军医大学西京医院甲状腺乳腺血管外科
编者按：2024年美国临床肿瘤学会（ASCO）年会将于美国东部时间5月31日至6月4日在芝加哥举行。由空军军医大学西京医院李南林教授领衔，聚焦于靶向HER2的抗体偶联药物（ADC）RC48在HER2阳性乳腺癌新辅助治疗中有效性和安全性的单中心、单臂Ⅱ期临床研究数据披露，该研究结果显示，尽管RC48在达到病理完全缓解率（pCR）方面较传统化疗联合靶向治疗较低，但其在快速减小肿瘤体积、实现中度至重度缓解方面的效果显著，且安全性高，毒副反应较小。这一发现为HER2阳性乳腺癌新辅助治疗提供了新的选择，并有望拓宽国产ADC药物的适应症。本文特就相关数据进行报道。
研究简介
背景：通常在新辅助治疗中达到pCR的乳腺癌患者预后相对较好。ADC药物在新辅助治疗过程中能否取代传统的化疗联合HER2双靶治疗仍然有待探究。RC48是一种新开发的靶向HER2的ADC药物，载药为小分子毒素MMAE，具有可裂解连接子和旁观者效应（Bystander effect），既能杀伤HER2阳性的肿瘤细胞，也能有效的杀伤HER2低表达或表达不均质的肿瘤细胞。本研究旨在探索RC48在HER2阳性乳腺癌新辅助治疗过程中的效果及安全性。
方法：拟入组≥18岁的HER2阳性乳腺癌，肿瘤大小＞20mm或证实腋窝淋巴结转移的患者30例。给予RC48（2.5mg/kg，q14d，6周期）后接受手术。术后给予EC q21d，4周期，之后给予曲妥珠单抗联合帕妥珠单抗维持治疗1年。主要研究终点为客观缓解率（ORR）和病理完全缓解率（pCR）。
结果：在提交本摘要时已成功入组23例患者，截止2024年2月4日，已经全部完成手术治疗。入组患者的中位年龄为45岁（38～70岁）。13.0%（3例）的患者达到了病理完全缓解率（pCR），78.3%(18例)达到部分缓解（PR），8.7%（2例）的患者出现疾病进展（PD）。客观缓解率（ORR）为91.3%。12例初始腋窝淋巴结阳性的患者有42%（5例）术后转阴。17例HR阴性HER2阳性的患者中11.8%（2例）达到pCR。根据患者靶病灶缩小比例分为0-50%（轻度缓解）、51%-75%（中度缓解），76%-100%（重度缓解）。在HR阴性HER2阳性亚型中，23%（4例）的患者为轻度缓解，77%（13例）的患者为（中度-重度缓解）。目前已入组6例HR阳性患者，16.7%（1例）的患者达到pCR。100%（6例）的HR阳性HER2阳性亚型患者肿瘤缩小＞50%，达到中度-重度缓解。目前所有患者未发现相关的严重(3/4级)毒性报告。
结论：我们目前的数据显示RC48新辅助治疗HER2阳性乳腺癌患者，虽然pCR率较传统化疗联合靶向治疗低，但快速减小肿瘤体积的效果较好，中度-重度缓解率达到82.6%。另外，对于HR阳性HER2阳性乳腺癌，本研究的ORR率达到100%，显示新型ADC对于ER和HER2之间的Crosstalk有明显抑制作用，期待Destiny Breast 11研究能显示出类似结果。同时本方案对于腋窝淋巴结阳性的患者而言，有着很高的转阴概率。
综上所述，RC48对于HER2阳性乳腺癌是一种潜在的有效新辅助治疗方案，同时毒副反应较小，安全性高且患者的依从性好。本临床试验已于clinicaltrials.gov进行注册（NCT05134519）。
研究者说
ADC是一类将小分子细胞毒性药物偶联于抗体的药物，由单抗、化学药物及连接物（Linker）3部分共同组成。ADC药物既有抗体靶向性，又结合了小分子药物的杀伤性，因而能够实现普通抗体无法达到的治疗效果实现精准治疗的目的，从而为肿瘤患者带来更多的治疗机会。近年来，国内外针对HER2靶点的ADC药物在多个瘤种进行了探索并取得了成功。T-DM1是一款最早诞生的靶向HER2的ADC药物，其2013年在美国获批上市，2020年1月在中国上市。而维迪西妥单抗（RC48-ADC）成为我国第一款递交上市申请的自主研发ADC药物。
RC48是一种新型的HER2 ADC，是重组的人源化抗HER2单克隆抗体通过连接子（Linker）偶联微管抑制剂单甲基奥利司他汀E（MonomethylAuristatinE，MMAE），相较于T-DM1，RC48的vc-MMAE连接子是可裂解的（cleavable）——仅需一个酶水解反应，小分子毒素便可迅速释放。而T-DM1的连接子不可裂解，需要溶酶体将整个单抗缓慢水解后，LyS-MCC-DM1分子才能得以释放。此外，RC48还具有旁路杀伤作用，小分子毒素杀死肿瘤细胞从细胞中释放后，可继续对周围的（肿瘤）细胞造成旁路杀伤。
临床前研究结果显示，RC48-ADC通过2个主要途径发挥抗肿瘤作用：一是通过抑制HER2激活的下游信号通路（如PI3K/AKT）而干扰细胞的转录、生长和增殖等作用；二是小分子MMAE的干扰微管形成作用，主要表现为使微管解聚从而诱导细胞周期阻滞在G2期。此外，体外研究已证明RC48-ADC对HER2过表达的癌症细胞发挥抗体依赖细胞介导的细胞毒性作用（ADCC）效应而起到肿瘤抑制作用。
本研究为单中心、单臂Ⅱ期临床研究，目的是评价注射用重组人源化抗HER2单抗-MMAE偶联剂(RC48)治疗HER2阳性乳腺癌新辅助治疗的有效性、安全性（NCT05134519）。率先探索了国产ADC药物RC48在HER2阳性乳腺癌新辅助治疗中的疗效，有望拓宽国产ADC药物的适应症，为HER2阳性乳腺癌新辅助治疗提供更多选择。
李南林教授
空军军医大学西京医院甲状腺乳腺血管外科
副主任医师、副教授、医学博士、硕士研究生导师
中国初级卫生保健基金会乳腺肿瘤专业委员会副主任委员
中国抗癌协会乳腺癌专业委员会委员
中国临床肿瘤学会（CSCO）乳腺癌专家委员会委员
中国临床肿瘤学会（CSCO）患者教育专家委员会常委
陕西省抗癌协会乳腺癌专业委员会常委
陕西省抗癌协会抗癌药物专业委员会常委
陕西省抗癌协会肿瘤综合治疗专业委员会委员
陕西省健康科普专家
1997年毕业于第四军医大学，长期从事普通外科临床工作，擅长乳腺癌和甲状腺癌的诊断和规范化治疗。目前承担国家自然科学基金和省部级基金多项。2008年评为学校“精品课程教员”。2009年4月成为学校首批“青年英才支持计划”资助对象。2014年荣立个人三等功一次。第一作者和通讯作者发表SCI论文30余篇，国家专利13项。主编（译）论著8部
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