2024年美国临床肿瘤学会（ASCO）年会将于美国东部时间5月31日至6月4日在芝加哥举行。空军军医大学西京医院李南林教授团队开展的“伊尼妥单抗联合吡咯替尼、白蛋白结合型紫杉醇新辅助治疗HER2阳性早期及局部晚期乳腺癌患者的前瞻性、开放性、单臂Ⅱ期临床研究”入选大会壁报，本文特进行介绍。
编者按：2024年美国临床肿瘤学会（ASCO）年会将于美国东部时间5月31日至6月4日在芝加哥举行。空军军医大学西京医院李南林教授团队开展的“伊尼妥单抗联合吡咯替尼、白蛋白结合型紫杉醇新辅助治疗HER2阳性早期及局部晚期乳腺癌患者的前瞻性、开放性、单臂Ⅱ期临床研究”入选大会壁报，本文特进行介绍。
研究简介
研究题目：
伊尼妥单抗联合吡咯替尼、白蛋白结合型紫杉醇新辅助治疗HER2阳性早期及局部晚期乳腺癌患者的前瞻性、开放性、单臂Ⅱ期临床研究
背景：
化疗联合抗HER2妥妥双靶治疗已经成为HER2阳性乳腺癌新辅助治疗的标准方式，达到pCR的患者预后相对较好。近年来越来越多的新药问世，伊尼妥单抗联合吡咯替尼在新辅助治疗过程中能否取代传统的抗HER2妥妥双靶治疗鲜有报道。伊尼妥单抗是中国第一个Fc段修饰、生产工艺优化、具有更强ADCC效应的创新抗HER2单抗，与化疗药物联合，已被证明可以延缓HER2阳性的转移性乳腺癌患者病情进展，并带来生存获益。吡咯替尼是不可逆的小分子酪氨酸激酶抑制剂，显著抑制表皮生长因子受体（ErbB 1/EGFR）和人表皮生长因子受体2（ErbB2/HIER2）。本研究旨在探索“伊尼妥单抗、吡咯替尼联合白蛋白结合型紫杉醇”在HER2阳性乳腺癌新辅助治疗过程中的效果及安全性。
方法：
拟入组≥18岁的HER2阳性早期或局部晚期乳腺癌，肿瘤大小＞20mm或证实腋窝淋巴结转移的患者20例。给予伊尼妥单抗6mg/kg（首次剂量8mg/kg）q3w，D1；吡咯替尼400 mg，qd；白蛋白结合型紫杉醇125mg/m2，qw，D1/8/15；共4个周期（3w为1个周期）后接受手术。术后给予EC（表柔比星90mg/m2+环磷酰胺600mg/m2，q3w，4周期），之后给予曲妥珠单抗联合帕妥珠单抗维持治疗1年。并根据具体情况给予患者适当放疗和对应的内分泌治疗。主要研究终点为病理完全缓解率（pCR）。
结果：
在提交本摘要时已成功入组18例患者，其中15例已经完成手术治疗。入组患者的中位年龄为49岁（35～60岁）。有66.7%（10例）的患者达到了RCB 0级，即病理完全缓解（pCR），26.7%（4例）达到RCBⅠ级，6.7%（1例）达到RCBⅡ级，无RCBⅢ级。目前该15例患者中，HR阳性HER2阳性患者为73.3%（11例），其中72.7%（8例）患者达到pCR。4例HR阴性HER2阳性的患者中25%（1例）达到pCR。我们发现HR阳性HER2阳性的患者较HR阴性HER2阳性的患者更容易达到pCR。目前的所有患者未发现相关的严重（3/4级）毒性报告。接受该方案治疗的患者生活质量未受到明显影响。
结论：
我们目前的数据显示“伊尼妥单抗、吡咯替尼联合白蛋白结合型紫杉醇”新辅助治疗HER2阳性乳腺癌患者pCR率达到66.7%，HR+患者甚至达到73.3%。既往H+P双靶方案的Neosphere和PEONY研究中，HR+/HER2+患者的pCR提高仅有6%和8.3%，而H+L或H+Py方案的NeoALTTO和PHEDRA研究，pCR提高了18.9%和17.7%，显示大小分子联合双靶新辅助治疗三阳乳腺癌明显优于单抗双靶。因此，“伊尼妥单抗、吡咯替尼联合白蛋白结合型紫杉醇”对于HER2阳性乳腺癌是一种潜在的有效新辅助治疗方案，尤其对于HR+患者更为优选，同时毒副反应较小，安全性较高。本临床试验已于clinicaltrials.gov进行注册（NCT05134519）。
专家点评
HER2是最常见的乳腺癌驱动基因，作为肿瘤相关抗原，在部分乳腺癌中过度表达，被认为是一种重要的乳腺癌标志物和预后因子。HER2阳性的乳腺癌由于其高恶质性和高侵袭性，临床处理上较为棘手。而新辅助化疗（NAT）的出现，为HER2阳性乳腺癌患者提供了更多的保乳机会，同时可提前获得患者药物治疗的敏感性，改善患者的预后。研究提示对NAT反应较好的乳腺癌患者，术后达到pCR后无病生存率得到显著提高，pCR可作为乳腺癌患者总生存率和无病生存率的有效预测因子。而抗HER2靶向药物在NAT中的使用，则更加显著地改善了HER2阳性乳腺癌患者的预后。
目前批准用于新辅助治疗的抗HER2靶向药物以曲妥珠单抗±帕妥珠单抗为主，难以满足临床患者个体及精准化的治疗需求。伊尼妥单抗（赛普汀）是我国首个自主研发的抗HER2单克隆抗体类药物，已于2020年6月被国家药品监督管理局（NMPA）批准上市用于和化疗联合治疗HER2阳性的转移性乳腺癌，为我国HER2阳性乳腺癌患者提供了新的用药选择。伊尼妥单抗是一种重组人源化的单克隆抗体，Fab段与曲妥珠单抗一致。通过Fc段修饰和生产工艺优化，伊尼妥单抗具有更强的抗体依赖的细胞介导的细胞毒效应（ADCC）。伊尼妥单抗既可以阻断HER2通路直接抑制肿瘤细胞增殖和生长，又可以诱导ADCC效应使机体免疫系统识别和杀伤肿瘤细胞。
2020年ESMO大会上，一项吡咯替尼+白蛋白紫杉醇+曲妥珠单抗新辅助治疗HER2阳性早期或局部晚期乳腺癌的Ⅱ期研究，报道显示吡咯替尼联合白蛋白紫杉醇和曲妥珠单抗新辅助治疗可有效提高患者的pCR率，pCR率达到了57.1%，并表现出可接受的安全性和耐受性。有研究结果显示，伊尼妥单抗比生物制剂曲妥珠单抗有更强的抗HER2效果。2023年SABCS一项伊尼妥单抗联合帕妥珠单抗、紫杉醇和卡铂的新辅助治疗HER2阳性局部晚期乳腺癌的Ⅱ期研究，结果显示有54.5%的患者到达了pCR。本研究中使用伊尼妥单抗联合吡咯替尼、白蛋白结合型紫杉醇治疗HER2阳性早期及局部晚期乳腺癌，其pCR率达到了66.7%，比上述两个研究的pCR率都要高，并且不良反应也安全可控，显示出了其潜在优势，为HER2阳性乳腺癌患者的新辅助治疗提供了新的思路。
本研究旨在探索伊尼妥单抗联合吡咯替尼、白蛋白结合型紫杉醇在HER2阳性早期及局部晚期乳腺癌新辅助治疗中的疗效和安全性。鉴于伊尼妥单抗更强的ADCC效应，本研究的试验方案将会为HER2阳性乳腺癌患者新辅助治疗提供新的有效治疗策略，同时有助于我国自主研发的伊尼妥单抗打破曲妥珠单抗等进口靶向药物在HER2阳性乳腺癌患者新辅助治疗领域的垄断局面。
李南林教授
空军军医大学西京医院甲状腺乳腺血管外科
副主任医师、副教授、医学博士、硕士研究生导师
中国初级卫生保健基金会乳腺肿瘤专业委员会副主任委员
中国抗癌协会乳腺癌专业委员会委员
中国临床肿瘤学会（CSCO）乳腺癌专家委员会委员
中国临床肿瘤学会（CSCO）患者教育专家委员会常委
陕西省抗癌协会乳腺癌专业委员会常委
陕西省抗癌协会抗癌药物专业委员会常委
陕西省抗癌协会肿瘤综合治疗专业委员会委员
陕西省健康科普专家
1997年毕业于第四军医大学，长期从事普通外科临床工作，擅长乳腺癌和甲状腺癌的诊断和规范化治疗。目前承担国家自然科学基金和省部级基金多项。2008年评为学校“精品课程教员”。2009年4月成为学校首批“青年英才支持计划”资助对象。2014年荣立个人三等功一次。第一作者和通讯作者发表SCI论文30余篇，国家专利13项。主编（译）论著8部
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