现代肿瘤学的发展为肺癌的治疗提供了多种突破性的治疗手段，肺癌也成为更新最为迅速的实体瘤之一。为了帮助临床医生深入、全面掌握该领域重磅进展，《肿瘤瞭望》携手上海交通大学医学院附属胸科医院呼吸与危重症医学科主任钟华教授及韩宝惠教授，联手打造临床进展系列推送——“钟”声“惠”言。通过对高质量肺癌领域临床研究的解读，以促进临床诊疗实践的提高。第22期，两位教授为读者带来“外周血检测ROS1融合并给予恩曲替尼靶向治疗的疗效及安全性评估”，该数据是BFAST临床研究的D队列数据，近期发表于Nature Medicine杂志。

 

 

研究背景：所有非小细胞肺癌患者在治疗之前需要明确驱动基因突变状态，但并非所有患者都有充分组织进行基因分型，液体活检可以克服组织标本的缺陷，血液为先筛查试验(Blood First Assay Screening Trial，BFAST)是一项全球、开放标签、多队列临床研究，旨在评估晚期非小细胞肺癌患者中，基于液体活检结果给予靶向治疗药物的疗效及安全性，本研究评估了队列D，即ROS1阳性非小细胞肺癌患者接受恩曲替尼治疗的疗效及安全性。

 

研究方法：这是一项前瞻性、多队列临床研究，队列D纳入年龄大于等于18周岁，分期为IIIb或IV期ROS1阳性非小细胞肺癌患者，接受恩曲替尼600mg，口服，每日一次的治疗。

 

研究结果：从2018年11月至2020年12月，共计5220例患者接受筛查，92例患者ROS1融合阳性，突变率为1.8%，其中，55例患者既往未接受过治疗，54例患者至少有一个可测量病灶患者，中位年龄56周岁，58%为女性，腺癌患者占比为94%，7.3%的患者有脑转移，中位随访时间18.3个月。数据分析时，27%的患者仍然接受研究药物治疗。全组患者ORR为81.5%，与注册临床研究的合并数据一致，临床获益率为87.0%，中位DOR为13.0个月，中位PFS为12.9个月，数据分析时共出现20例OS事件，中位OS尚不成熟，12个月OS率为79.0%。安全性数据与既往报道一致，3度以上不良反应发生率为56.4%，2例患者出现5度不良反应。SAE发生率为12.7%，因不良反应而导致剂量降低、治疗中断及治疗终止的患者占比分别为36.4%，20%和5.5%。

 

研究结论：这项研究发现，将液体活检整合进入临床实践，为患者提供了非侵入性的诊断方式，并协助更加快速的制定临床诊疗决策。

 

韩宝惠教授：ROS1融合定义了一类特殊分子类型的非小细胞肺癌患者，约2%的晚期非小细胞肺癌患者携带这一突变，与EGFR不同，目前并未发现ROS1融合突变的发生率在高加索人群和亚裔人群中存在差异。随着二代测序技术的发展，目前已经发现了近百种ROS1的不同融合亚型，其中CD74是最常见的融合伴侣。ROS1融合经常出现于女性、不吸烟、腺癌患者中。2014年新《新英格兰医学》公布了PROFILE-1001研究，这是ROS1融合阳性肺癌患者的首个靶向治疗研究。数据显示，这部分患者接受克唑替尼治疗，ORR达到72%，中位响应持续时间17.6个月，中位PFS达到19.2个月。在后续更新的数据中，在49%的患者出现死亡事件时，全组患者的中位OS已经达到51.4个月。因此，克唑替尼这款靶向药物的出现，将ROS1融合阳性的非小细胞肺癌患者带入精准治疗时代，显著改善了患者预后。在中国人群中，最大样本含量的研究来自于OO-1201研究，该研究共纳入127例ROS1阳性非小细胞肺癌患者接受克唑替尼治疗，中位PFS为15.9个月，ORR为71.7%，克唑替尼也是国内第一款获得治疗ROS1融合阳性非小细胞肺癌患者的靶向治疗药物。

 

恩曲替尼是则是第二款获批应用于ROS1融合阳性非小细胞肺癌患者的药物。一项合并分析纳入161例非小细胞肺癌患者，初治、既往接受过一线以及超过两线治疗的患者，占比分别为37.3%，39.8%和23.0%。全组患者ORR、中位PFS和中位OS分别为67.1%、15.7个月、15.7个月和未达到。初治患者的ORR和中位PFS分别为78%和19.0个月。

 

今年，两款下一代ROS1-TKI——Repotrectinib和Talaetrectinib疗效数据的公布，有望将患者的生存时间进一步延长。初治患者中，接受标准剂量的Repotrectinib治疗，患者的ORR为79%，中位PFS达到了35.7个月。既往接受过靶向药物治疗的患者，整体ORR为38%，中位PFS为9.0个月，中位OS为25.1个月。

 

接受标准剂量的Talaetrectinib治疗，初治患者的ORR为90.6%，中位PFS未达到，24个月PFS率为70.5%；即使患者既往接受过克唑替尼治疗，ORR也可以达到51.5%，中位PFS为7.6个月。

 

在脑转移方面，不同的药物展示了不同的入颅脑特点。在EUCROSS研究中，克唑替尼治疗基线存在脑转移和不存在脑转移的ROS1融合阳性的NSCLC患者，中位PFS分别为9.4个月和20.0个月；在恩曲替尼的注册性临床研究中，20例基线有脑转移的患者，ORR为55%，颅内PFS为13.6个月；而两款下一代ROS1-TKI均表现了良好的入颅脑的疗效。Talaetrectinib治疗有脑转移的患者中，12例患者基线有脑转移且存在可测量病灶，ORR为91.7%；而Repotrectinib在初治和经治的患者中，这一数据分别为89%和38%。

 

整体而言，在多款高效靶向治疗药物的加持下，ROS1融合的NSCLC患者，将有可能成为继ALK融合阳性的患者后，第2个“钻石突变”，实现长生存的患者亚群。

 

钟华教授：明确患者驱动基因突变状态是给予精准治疗的重要前提，但在临床实践中，部分患者因为取材限制而导致完成常规组织病理检测后，并没有足够标本进行后续基因分型，这为临床个体化施治带来了困难。液体活检技术为这一问题的解决带来了曙光。在EGFR这条通路，研究发现，液体活检的敏感度约为60%，特异度超过95%，一致性在70%左右，为组织病理提供了很好的补充，但在其他驱动基因突变通路中相应的数据较少。

 

BFAST研究则前瞻性评估了不同驱动基因突变状态的患者，液体活检技术指导下给予临床治疗的可行性。本研究数据发现，携带ROS1融合的患者，经外周血检测并给予相应的靶向治疗，同样可以产生较好的疗效。此外，由于肿瘤的异质性，取材位置的分子病理学状态并不能反映整个肿瘤内部的状况，因此，组织病理学检测可能存在假阴性的结果，而外周血检测的肿瘤循环肿瘤DNA，则是肿瘤不同位置脱落的整体结果，外周血检测基因突变可以为组织带来很好的补充。刚刚韩主任已经盘点了ROS1这条通路几款重要的靶向治疗药物，相信在这些药物的支持以及液体活检等技术的进步下，患者的精准治疗将会迎来进一步的突破。

 

当然在这个领域还存在一些问题：首先，下一代TKI类药物仍然存在耐药，耐药后的治疗仍然棘手，在EGFR这条通路，免疫治疗已经获得批准，可以联合化疗治疗靶向耐药的患者，而在ROS1这条通路，相似的治疗策略是否可行并不明确；其次，液体活检仍然存在一定比例漏检的患者，如何进一步提高检测的敏感度有待于技术的突破；最后，如何将药物的安全性再次提高，都值得进一步探索。

 

参考文献：

 

DOI：10.1038/s41591-024-03008-4

 

DOI：10.1200/JCO.24.00731

 

DOI：10.1056/NEJMoa1406766

 

DOI：10.1200/JCO.2017.75.5587