HR+/HER2-乳腺癌患者CDK4/6i经治进展后的治疗选择，您更倾向于PI3K抑制剂还是AKT抑制剂？2024乳腺癌夏季论坛·北方沙龙《刨根问底》环节，青岛大学附属医院宋玉华教授和华中科技大学同济医院附属协和医院姚静教授分别亮出了自己的观点，宋玉华教授表示会选择PI3K抑制剂进行治疗，姚静教授则表示会选择AKT抑制剂进行治疗。会后，肿瘤瞭望邀请两位专家就各自观点分别进行了阐述。
编者按：HR+/HER2-乳腺癌患者CDK4/6i经治进展后的治疗选择，您更倾向于PI3K抑制剂还是AKT抑制剂？2024乳腺癌夏季论坛·北方沙龙《刨根问底》环节，青岛大学附属医院宋玉华教授和华中科技大学同济医院附属协和医院姚静教授分别亮出了自己的观点，宋玉华教授表示会选择PI3K抑制剂进行治疗，姚静教授则表示会选择AKT抑制剂进行治疗。会后，肿瘤瞭望邀请两位专家就各自观点分别进行了阐述。
亮观点，析原因
宋玉华教授：选择PI3K抑制剂
HR+/HER2-乳腺癌患者CDK4/6i经治进展后，对于有PI3CA突变的患者，我方观点是优选PI3K抑制剂。PI3K-AKT-mTOR信号通路是乳腺癌中最常发生突变的通路之一，在乳腺癌中检出的突变率较高，约为40%。目前肿瘤进入了精准治疗时代，新型PI3K抑制剂是高选择性的靶向治疗药物，对于有PAM信号通路改变的患者，从源头进行阻断，能够给患者带来更好的生存获益。
姚静教授：选择AKT抑制剂
我的观点是HR+/HER2-乳腺癌患者CDK4/6i经治进展后，优选AKT抑制剂。原因如下：1、SOLAR-1研究结果表明，相较于氟维司群联合安慰剂治疗，氟维司群联合特异性PI3K抑制剂阿培利司治疗PIK3CA突变人群，能显著延长mPFS（5.7个月v.s.11个月）[1]，但该研究中只有6%的患者接受过CDK4/6i治疗，虽然该方案被当时的FDA所批准，但实际入组患者偏少，也不太适合在临床上进行应用。2、虽然BYLieve研究结果证明了阿培利司联合内分泌治疗在PIK3CA突变、HR+/HER2-晚期乳腺癌患者中的有效性和安全性，其中50.4%的患者6个月未出现疾病进展，中位PFS为7.3个月[2]，但该研究为探索性单臂研究，我们不能单纯依靠PFS数值来指导临床实践，可以根据BYLieve研究展示出的结果开展RCT研究，进一步进行证明。
CAPItello-291研究[3]则是全球首个纳入CDK4/6i经治患者且取得阳性结果的3期临床试验，该研究允许纳入至少51%既往CDK4/6i经治人群，实际上真正入组的CDK4/6i经治患者人群超过69%。入组的患者按1:1分别接受AKT抑制剂Capivasertib+氟维司群治疗或安慰剂+氟维司群治疗。该研究已经达到了双主要终点，在总人群（7.2 vs 3.6个月，HR 0.60）和AKT通路变异人群（7.3 vs 3.1个月，HR 0.50）中均有显著PFS改善。从总体数据来看，对于CDK4/6i经治患者，AKT抑制剂目前的数据更值得大家信赖。
PI3K-AKT-mTOR信号通路是细胞内非常重要的信号转导途径，AKT处于该信号转导通路的核心部位。抑制AKT活性既可避免抑制上游PI3K造成的严重副作用，也可避免抑制下游mTOR引起的负反馈机制影响药效。因此，从机制上来看，寻找有效和选择性的AKT抑制剂是当前肿瘤靶向药物研发的重要方向。
从不良反应来看，PI3K抑制剂高血糖、口腔炎、黏膜炎的发生率较高，而相比之下，AKT抑制剂的发生几率则小得多。从作用机制、现有的临床数据以及不良反应来看，对于CDK4/6i经治进展后的患者，AKT抑制剂为优选。
针锋相对，技艺切磋
宋玉华教授：PI3K抑制剂安全性问题主要以口腔炎和黏膜炎、高血糖为主，而AKT抑制剂则会带来皮疹和腹泻等不良反应，这会影响患者的生活质量。请您从生活质量方面为我们解释您的选择考量因素。
姚静教授：目前，很多靶向治疗药物都存在腹泻这一不良反应，选择AKT抑制剂进行治疗，也考验临床医生对于腹泻的管控能力。蒙脱石散等药物可以很好地帮助患者控制腹泻，早期阶段及时对患者进行预防或干预，就能极大地改善患者的生活质量。
姚静教授：CDK4/6i经治进展后的患者治疗目前没有统一标准，CAPItello-291研究数据公布后，为我们提供了更为详实的数据，请您为我们介绍一下，基于相关数据，您会考虑选择应用AKT抑制剂吗？
宋玉华教授：对于PI3CA突变的患者，我优先选择PI3K抑制剂。但是我也并不排斥使用AKT抑制剂，可能它的使用人群更广泛。对于合适的人群，我还是会考虑使用AKT抑制剂。
参考文献：
1、Narayan P，Prowell TM，Gao JJ，et al.FDA Approval Summary:Alpelisib Plus Fulvestrant for Patients with HR-positive，HER2-negative，PIK3CA-mutated，Advanced or Metastatic Breast Cancer.Clin Cancer Res.2021;27(7):1842-1849.
2、Turner，Stuart et al.“Effectiveness of Alpelisib+Fulvestrant Compared with Real-World Standard Treatment Among Patients with HR+，HER2-，PIK3CA-Mutated Breast Cancer.”The oncologist vol.26，7(2021):e1133-e1142.doi:10.1002/onco.13804
3、Turner NC，Oliveira M，Howell SJ，et al.Capivasertib in Hormone Receptor-Positive Advanced Breast Cancer.N Engl J Med.2023;388(22):2058-2070.doi:10.1056/NEJMoa2214131
宋玉华教授
医学博士、主任医师、硕士生导师
青岛大学附属医院乳腺中心副主任、乳腺肿瘤科主任
中国医药教育协会乳腺疾病专业委员会常务委员
中国临床肿瘤学会（CSCO)乳腺癌专业委员会委员
中国抗癌协会乳腺癌专业委员会青年委员会委员
北京乳腺病防治学会国际医疗与合作专业委员会常务委员
山东省抗癌协会乳腺肿瘤专业委员会青年委员会副主任委员
山东省抗癌协会乳腺肿瘤专业委员会常务委员
山东省抗癌协会肿瘤靶向专业委员会常务委员
山东省医学会乳腺疾病多学科联合委员会委员
青岛市抗癌协会乳腺癌专业委员会副主任委员
姚静教授
华中科技大学同济医学院附属协和医院
肿瘤中心、乳腺肿瘤内科主任
主任医师、副教授、硕士生导师、肿瘤学博士
中华医学会肿瘤分会乳腺肿瘤学组委员
中国抗癌协会乳腺癌专业委员会委员
中国抗癌协会肿瘤异质性与个体化治疗专业委员会常委
中国抗癌协会乳腺肿瘤中西医整合专委会常委
中国抗癌协会肿瘤分子医学专业委员会委员
中国抗癌协会多学科MDT专业委员会委员
中国抗癌协会肿瘤临床化疗青年委员会委员
中国女医师协会乳腺专业委员会委员
湖北省医学生物免疫学会转化医学委员会常委
湖北省医学生物免疫学会乳腺肿瘤专委会主任委员
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