如雨后春笋般的免疫治疗正在全面改写胃癌系统治疗的格局，引领我们进入一个全新的免疫治疗时代；但在靶向治疗方面则显得乏善可陈，仅有屈指可数的抗HER2治疗、抗血管生成治疗。在刚刚结束的2022年ASCO大会上，胃癌系统治疗领域有哪些重要研究进展？首都医科大学附属北京友谊医院的邓薇教授在接受《肿瘤瞭望》的采访中进行了深入浅出的介绍和点评。免疫治疗从最初应用于PD-L1高表达患者，到应用于MSI-H/dMMR的“泛癌种”人群，再到联合化疗、靶向治疗而继续扩大获益人群，并不断前移治疗线序；而新型伞式或篮子研究可进一步筛选出有应用潜力的治疗靶点和药物，这些研究进展将打开胃癌“精准治疗”的新格局，使胃癌靶向、免疫治疗走进百花齐放的春天。
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编者按：如雨后春笋般的免疫治疗正在全面改写胃癌系统治疗的格局，引领我们进入一个全新的免疫治疗时代；但在靶向治疗方面则显得乏善可陈，仅有屈指可数的抗HER2治疗、抗血管生成治疗。在刚刚结束的2022年ASCO大会上，胃癌系统治疗领域有哪些重要研究进展？首都医科大学附属北京友谊医院的邓薇教授在接受《肿瘤瞭望》的采访中进行了深入浅出的介绍和点评。免疫治疗从最初应用于PD-L1高表达患者，到应用于MSI-H/dMMR的“泛癌种”人群，再到联合化疗、靶向治疗而继续扩大获益人群，并不断前移治疗线序；而新型伞式或篮子研究可进一步筛选出有应用潜力的治疗靶点和药物，这些研究进展将打开胃癌“精准治疗”的新格局，使胃癌靶向、免疫治疗走进百花齐放的春天。
01
《肿瘤瞭望》：在胃癌围术期治疗方面，今年ASCO大会有一些（新）辅助免疫联合治疗的研究引起热烈讨论。请您分享一下这些研究进展以及您的看法。
邓薇教授：我们知道胃癌免疫治疗是近几年来的研究热点，而且也获得了相应的适应症，免疫联合治疗已经广泛应用于晚期胃癌一线治疗。那么，免疫治疗能否进一步前移到为围手术治疗领域？这也是我们目前研究的聚焦点之一，今年ASCO大会有几项这方面的研究，包括一些研究的中期汇报，比如大家非常关注的DANTE/FLOT8研究。
我们知道，基于FLOT4研究，FLOT化疗方案已经取代ECF方案，成为欧美国家胃癌新辅助治疗的新标准。在此基础上，DANTE研究进一步探讨免疫治疗联合FLOT用于（试验组：术前4个周期阿替利珠单抗＋FLOT新辅助治疗，术后4个周期阿替利珠单抗＋FLOT和4个周期阿替利珠单抗辅助治疗；对照组：术前、术后各4个周期FLOT）胃癌围术期治疗。这是目前胃癌围术期免疫治疗规模最大的研究，此次中期报告中免疫治疗组和FLOT组都有将近150例患者。
研究结果显示，在FLOT方案基础上联合阿替利珠单抗可以使患者获得显著的肿瘤降期，试验组的pT0比例（23% vs 15%）、pN0比例（69% vs 54%）、pT0/N0比例（69% vs 54%）都明显高于对照组。其次，试验组的病理缓解情况也有明显改善，本地评估试验组的TRG1a比例高于对照组（35% vs 23%），而PD-L1 CPS≥5、PD-L1 CPS≥10以及MSI-H的患者中，无论本地评估还是中心评估的TRG1a比例都显示试验组高于对照组。在安全性方面，试验组的任何级别不良事件和严重不良事件、以及手术并发症和死亡率等指标，整体上与FLOT组相似。由此可见，在FLOT基础上联合阿替利珠单抗具有良好的疗效和安全性，给了我们很大的围术期治疗信心，使我们对其未来的生存数据也充满期待。
另一项小样本的Ⅱ期试验，则采用mFOLFOX联合帕博利珠单抗（术前4个周期mFOLFOX＋3个周期帕博利珠单抗；术后4个周期mFOLFOX＋13个周期帕博利珠单抗）用于食管/GEJ/胃癌围术期治疗，结果显示病理完全缓解率（ypCR，肿瘤回归分数TRS＝0）为20%，病理缓解率（ypRR，TRS≤2）达到90%。另外一项小样本的PANDA研究，采用阿替利珠单抗联合DOC三药方案（多西他赛、奥沙利铂和卡培他滨）进行术前新辅助治疗（1个周期的阿替利珠单抗单药治疗，序贯4个周期的阿替利珠单抗＋DOC），结果显示pCR率高达45%，主要病理缓解率（MPR）达到70%。
以上这些研究给了我们很大的信心，但大多数为二十几例的小样本试验，今年ASCO会议还有不少其他小样本的前期研究报告。我们知道今年初，中国原研的PD-1抑制剂斯鲁利单抗已经在国内获批用于经治的MSI-H/dMMR晚期实体瘤，该免疫疗法也将探索用于胃癌患者的围术期治疗。例如，一项Ⅲ期试验拟采用斯鲁利单抗联合SOX用于胃癌（新）辅助治疗（试验登记号：CTR20191830）。RESOLVE、RESONANCE等研究已经使得SOX两药方案（奥沙利铂+S-1）成为我国胃癌围术期治疗的新标准。在此基础上，SOX联合斯鲁利单抗能否进一步提高围术期疗效令人充满期待，这将是另一个改变我们局部进展期胃癌围术期治疗的全新方案。
02
《肿瘤瞭望》：在晚期治疗领域，K-Umbrella胃癌伞式研究探索采用生物标志物指导晚期胃癌二线治疗方案的选择。你如何评价该研究结果以及这种新伞式研究？
邓薇教授：K-Umbrella GC伞式研究是今年ASCO大会上关注度非常高的一项研究，因为近年来在精准治疗的背景下，这种新型的伞式或篮子试验越来越多应用于实体瘤新药治疗领域。在晚期胃癌系统治疗领域，目前可供选择的靶向治疗并不多，除了大家比较熟悉的抗HER2治疗曲妥珠单抗以外，KEYNOTE-061研究探讨了帕博利珠单抗的后线单药治疗，而KEYNOTE-881研究探讨了曲妥珠单抗联合帕博利珠单抗的后线治疗，但大多数研究并没有获得阳性结果。目前，紫衫类或者紫衫联合雷莫芦单抗仍是晚期胃癌二线/后线治疗标准。随着实体瘤领域涌现出众多靶向治疗，这些创新疗法是否也能够应用于晚期胃癌？K-Umbrella正是希望通过生物标志物的筛选和指导，寻找到能够应用于胃癌治疗的治疗方案。
这项来自韩国的新型伞式研究，采用IHC GC panle来筛查生物标志物。318例患者按照1:4的比例随机分为对照组和生物标志物组。对照组采用标准二线治疗（即紫衫或紫衫＋雷莫芦单抗）。生物标志物组中，EGFR阳性（2+或3+）患者采用泛-ERBB抑制剂阿法替尼＋紫杉醇治疗；PTEN缺失患者采用PIK3Cβ抑制剂＋紫杉醇治疗；PD-L1+/dMMR/MSI-H/EBV+等免疫标志物阳性的患者采用纳武利尤单抗＋紫杉醇治疗；而没有检测到上述生物标志物的患者则接受标准治疗。
研究结果显示，EGFR 3+、PTEN缺失是预后不良的生物标志物。在对照组和试验组患者中，不同生物标志物状态患者的生存获益程度依次为：EGFR 3+＜野生型（WT）＜EGFR 2+（PFS和OS的P值均＜0.05）；PTEN缺失＜PTEN完整（PFS和OS的P值均＜0.05）；存在PD-L1+/dMMR/MSI-H/EBV+＜不存在PD-L1+/dMMR/MSI-H/EBV+（PFS的P值无统计学意义）。
那么，相较于紫衫或紫衫＋雷莫芦单抗的标准治疗，这些基于生物标志物选择的新型治疗能否进一步改善患者生存获益？K-Umbrella GC研究结果显示，PIK3Cβ抑制剂＋紫杉醇不能改善PTEN空白/缺失患者的生存获益；阿法替尼＋紫杉醇可一定程度改善EGFR 3+患者的PFS（P=0.0862），纳武利尤单抗＋紫杉醇可一定程度改善免疫标志物阳性（PD-L1+/dMMR/MSI-H/EBV+）患者的OS（P=0.0862），但差异也没有达到显著的统计学意义。
总体来说，该研究发现了一些具有预后意义的生物标志物，但这些生物标志物指导的二线靶向或免疫治疗并没有比当前标准治疗带来更显著的生存获益。K-Umbrella GC研究更大的意义在于提供了一种新的胃癌治疗研究模式和设计，可为将来开展更多此类研究提供经验。正在进行中的Umbrella GC-2研究将采用二代测序（NGS）平台来筛选更多生物标志物，或将有助于我们寻找到更多有潜力的治疗靶点和药物。当然，未来仍需要对这种伞式、篮子研究的设计进行完善，希望有更多研究探索来提供全新的精准治疗模式，能够真正改变我们的临床实践。
03
《肿瘤瞭望》：这次ASCO大会还报告了中国原研方案斯鲁利单抗的用于经治的MSI-H/dMMR实体瘤患者的ASTRUM-010研究。您如何看待该研究结果，以及这种突破传统组织学限制的“泛癌种”治疗？
邓薇教授：今年ASCO会议上报道的中国原研PD-1抑制剂斯鲁利单抗用于MSI-H/dMMR晚期实体瘤二线/后线治疗的ASTRUM-010研究也是关注度非常高的一项研究。随着精准医学的发展，“异病同治”的理念在实体瘤领域取得了不少突破进展。我们可以突破传统原发灶肿瘤的组织学囿限，采用同一种治疗方法进行“泛癌种”的治疗。其中，MSI-H/dMMR晚期实体瘤领域体现得最为淋漓尽致。其实早在2017年以来，国际上已经有帕博利珠单抗、纳武利尤单抗等PD-1抑制剂获批MSI-H/dMMR泛癌种适应症。今年初，中国NMPA已经批准了国产原研PD-1抑制剂斯鲁利单抗的MSI-H/dMMR泛癌种适应症，这主要基于关键性ASTRUM-010研究取得了令人鼓舞的结果。
ASTRUM-010研究入组的患者除了有结直肠癌、胃癌以外，还有子宫内膜癌等其他经过标准治疗的晚期实体瘤患者。在缺乏高效的后线治疗情况下，斯鲁利单抗能够获得高达43.1%的ORR（敏感性疗效分析人群），这样的数据超越了EYNOTE-164、CheckMate142等同类研究。
在其他疗效和生存数据方面，（敏感性疗效分析人群）6个月和12个月DOR率均达到了95.8%，显示持久的抗肿瘤活性；而1年PFS率和1年OS率分别达到了69.4%和82.4%，显示了斯鲁利单抗免疫治疗的“长拖尾”效应，一旦起效，患者的治疗获益可持续较长时间。在安全性方面，斯鲁利单抗并没有其他预期以外的不良事件，而且整体的≥3级TEAE（52.8%）和≥3级irAEs（12.0%）与既往研究其他免疫疗法相似或更低。
基于ASTRUM-010研究的积极结果，斯鲁利单抗快速获得了中国NMPA批准的MSI-H/dMMR晚期实体瘤二线/后线治疗适应症。除了结直肠癌、胃癌以外，子宫内膜癌等其他实体瘤中也有一定比例的患者存在MSI-H/dMMR，斯鲁利单抗将惠及更多的晚期肿瘤患者，满足更多患者的治疗需求。
斯鲁利单抗在消化系统肿瘤中探索也越来越丰富。前面已经介绍了斯鲁利单抗联合SOX用于胃癌围术期治疗的Ⅲ期研究，该研究入组患者主要为PD-L1 CPS≥5，最终获得阳性结果的可能性还是非常大的。再者，斯鲁利单抗＋XELOX＋HLX04（复宏汉霖贝伐珠单抗）用于转移性结直肠癌一线治疗的Ⅲ期试验（登记号：CTR20200692）在进行中，这种免疫联合化疗、靶向治疗的强强联合方案能否进一步改善患者生存获益，非常值得我们期待。此外，斯鲁利单抗＋顺铂＋5-Fu的免疫联合化疗方案用于晚期食管鳞癌一线治疗的的Ⅲ期试验（登记号：CTR20190911）也正在进行中。斯鲁利单抗在消化道肿瘤领域布局了不少临床研究，非常期待这些研究结果能够进一步改变我们的临床实践。
邓薇 副教授
副主任医师，硕士生导师
北京友谊医院 国家消化疾病中心
普外分中心 消化肿瘤化疗专业组
毕业于北京大学医学部 获肿瘤内科博士
中国临床肿瘤学会（CSCO）青年专家委员会委员
中国临床肿瘤学会（CSCO）胆系肿瘤专家委员会委员
中国抗癌协会（CACA）大肠癌专委会青年委员会委员
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