美国临床肿瘤学会突破峰会（ASCO Breakthrough）于8月8日~10日在日本横滨举行，聚焦肿瘤治疗新技术，分享推动全球肿瘤治疗的突破性进展与研究。上海交通大学医学院附属仁济医院陈海戈教授、张瑞赟教授团队的《Preliminary results of an open-label，single-arm，multi-center study on disitamab vedotin(DV)combined with torIpalimab and radiotherapy as bladder-preserving therapy in HER2 overexpression muscle-invasive bladder cancer(MIBC;DECIDING study-stage I)》研究入选，《肿瘤瞭望-泌尿时讯》特邀张瑞赟教授分享MIBC患者治疗需求、DECIDING研究结果、ctDNA进展及团队探索等内容。
编者按：美国临床肿瘤学会突破峰会（ASCO Breakthrough）于8月8日~10日在日本横滨举行，聚焦肿瘤治疗新技术，分享推动全球肿瘤治疗的突破性进展与研究。上海交通大学医学院附属仁济医院陈海戈教授、张瑞赟教授团队的《Preliminary results of an open-label，single-arm，multi-center study on disitamab vedotin(DV)combined with torIpalimab and radiotherapy as bladder-preserving therapy in HER2 overexpression muscle-invasive bladder cancer(MIBC;DECIDING study-stage I)》研究入选，《肿瘤瞭望-泌尿时讯》特邀张瑞赟教授分享MIBC患者治疗需求、DECIDING研究结果、ctDNA进展及团队探索等内容。
01
《肿瘤瞭望-泌尿时讯》：对于我国MIBC患者而言，目前还存在哪些未满足的治疗需求？
张瑞赟教授：非常感谢国内知名的肿瘤专科自媒体肿瘤瞭望团队的报道。对于我国MIBC患者的治疗需求而言，首先是目前临床医生及患者的认知仍然不足。我国多数膀胱癌患者诊疗时的首要需求即为保膀胱，多数临床医生也会为患者提供保膀胱的治疗方案；但通过基层宣教及学术交流过程中发现，不同层级、不同地区的医院并非均可进行标准的保膀胱治疗，部分同道存在认知错位，并且部分技术也未能与国际TMT疗法、免疫治疗等最新方案同步。国内多数患者仅接受了最大限度经尿道膀胱肿瘤电切术治疗，部分MIBC可能会接受局部膀胱灌注，这方面仍有许多提升空间。
其次，随着保膀胱治疗理念的更新，国际上也越来越推荐MIBC患者进行TMT疗法等保膀胱策略，但可能也会带来治疗相关不良事件及不良反应。因而，如何平衡MIBC患者的肿瘤学控制与毒副反应，需要临床医生慎重考虑。临床实践过程中，可根据患者认知水平、配合程度、随访情况综合制定适合患者的个体化治疗策略，从而选择保膀胱治疗或根治性膀胱切除术，以改善患者的长期肿瘤控制疗效。
第三，对于正在接受保膀胱治疗的患者，如何早期发现肿瘤进展并进行监测，从而尽早对这部分患者进行挽救性治疗，也是目前正在探索的热点方向。传统常用手段（包括膀胱镜检查及电切后病理分析，多参数磁共振成像联合尿液脱落细胞检查等等）确实可以筛选部分早期进展患者，但仍然需要在患者出现肿瘤进展之后才能发现。如何通过新型技术在肿瘤进展之前发现异常，成为目前的研究前沿；已有研究报道，通过特异性分子标记联合传统磁共振影像技术，可以有效发现膀胱癌早期进展；此外，utDNA、尿液DNA甲基化检测等新型液体活检技术也具有广阔前景。未来对于保膀胱治疗的患者，可以结合传统监测手段及新型检测方案，为患者提供无创且更加精准的早期复发及进展监测。
02
《肿瘤瞭望-泌尿时讯》：您在ASCO Breakthrough报告了DECIDING研究，进一步拓展了MIBC保膀胱方案。该研究方案的疗效和安全性如何？您认为这项研究对于MIBC患者有何影响？
张瑞赟教授：非常荣幸能够代表团队在今年ASCO Breakthrough大会汇报DECIDING研究的初期结果。对于MIBC而言，多数患者接受的保膀胱治疗策略为TMT治疗，即经最大限度地经尿道膀胱肿瘤切除后立即行同期放化疗，从而达到治愈膀胱癌的目的；但约40%的MIBC患者不能耐受顺铂或拒绝接受化疗，甚至可能出现高级别化疗相关不良事件。
既往ESMO、ASCO-GU等大会公布了EV-302研究结果，证实EV联合帕博利珠单抗一线治疗可为晚期转移性尿路上皮癌患者带来显著获益。那么这种靶免联合治疗策略能否应用于MIBC患者？这项DECIDING研究进行了探索。研究纳入了HER2高表达（HER2 IHC 2+或IHC 3+）的MIBC患者，接受同步放疗及维迪西妥单抗联合特瑞普利单抗治疗。由于目前mUC和MIBC的新辅助研究暂无相关数据报道，因而这些研究招募约51名患者，其中6名患者进入第一阶段进行DLT安全性研究，45名患者将进入第二阶段作为扩展队列进行疗效和安全性研究。
本次会议报道了第一阶段研究结果。在安全性方面，分析发现6例患者治疗过程中的耐受性良好；研究定义的28天内的短期安全性分析发现，全部6例患者均未出现无剂量限制性毒性。在相对长期的随访时间内虽然出现了治疗相关不良事件，但多为相对可控的1/2级。在有效性方面，第一阶段患者的3个月CR率较高；并且12个月随访发现，多例患者仍可维持CR状态。虽然其中1例患者出现短期复发，但术后疗效良好，目前仍在持续随访。总之，第一阶段整体有效性和安全性良好，目前正在开展第二阶段研究，期待与国内知名的多个中心合作，未来能够取得进一步进展，造福国内MIBC患者。
03
《肿瘤瞭望-泌尿时讯》：您认为应如何通过ctDNA等生物标志物，优化MIBC治疗策略？
张瑞赟教授：在尿路上皮癌和膀胱癌领域，液体活检技术大放异彩。相比于肺癌、消化道肿瘤和乳腺癌等领域的血液ctDNA或胸腔积液等检测手段，泌尿系统肿瘤（尤其膀胱癌）可通过分析尿液肿瘤DNA（utDNA）来进行生物标志物分析。相对于血液ctDNA，utDNA采集更加便捷，目前已有多个权威团队针对utDNA的分析及应用进行了研究。上海交通大学医学院附属仁济医院团队也进行了多项探索，发现膀胱癌的血液ctDNA灵敏度较低，甚至超出检测下限；而部分utDNA灵敏度较高，并且能够更好地反映膀胱癌特征，可应用于膀胱癌（包括NMIBC和MIBC患者）的早筛早诊及早期复发预测。
目前膀胱癌领域的尿液肿瘤DNA研究热点主要分为2个方向。首先是通过进一步研究，优化检测流程，降低检测成本。未来有望通过优化NGS测序、多位点PCR、甲基化检测等技术分析ctDNA，将检测费用降低至普通人群的承受范围，使其应用于高危人群的早期筛查。其次，目前仍需要提高ctDNA检测的敏感性，从而可以发现微小残留病灶（MRD）。该研究方向针对人群为已进行保膀胱治疗的MIBC患者，在后续随访过程中可通过ctDNA等检测明确患者体内肿瘤的缓解状态。根治性膀胱切除术+盆腔淋巴结清扫是指南推荐的MIBC的标准治疗策略，但只能达到临床完全缓解（cCR）；而结合液态活检技术，通过深度测序，能够以更高灵敏度发现患者体内MRD，从而能够更好地检测早期复发或早期进展。
而在血液ctDNA领域，研究者可能会更加关注进展性疾病，如局部晚期或转移性的肌层浸润性膀胱癌。对于晚期尿路上皮癌患者而言，其血液ctDNA会明显高于早期患者，但由于种种原因难以对肿瘤病灶反复采样，并且部分转移病灶也难以获取；此时ctDNA等生物标志物则可发挥作用。其次，ctDNA还可筛选潜在治疗靶点，从而为后续诊疗提供依据；最后，部分患者在治疗过程中可能会出现获得性耐药的情况，通过ctDNA检测，未来有望进一步指导用药策略和临床实践。
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《肿瘤瞭望-泌尿时讯》：您及团队还进行了哪些探索，从而为MIBC患者带来更多获益？
张瑞赟教授：上海交通大学医学院附属仁济医院泌尿科历史悠久，在黄翼然教授、薛蔚教授及陈海戈教授的带领下，我们对膀胱癌进行了长期研究，旨在为患者提供一站式、全程化服务。我们团队进行了多方面研究；在MIBC治疗方面，我们对根治性膀胱切除术进行了改良，并联合医工交叉探索了更多方案。虽然MIBC的标准治疗包括盆腔淋巴结清扫，但其相对耗时耗力，并且可能会带来术中及术后并发症，目前精准淋巴结清扫也较为困难。因而研究热点之一为通过膀胱癌特异性靶标对疑似淋巴结实时定位，从而进行针对性的淋巴结清扫。
由于MIBC并非局限性疾病，因而目前的治疗策略强调MIBC患者应在新辅助治疗后行外科手术。我们团队也在MIBC的新辅助治疗领域进行了多项探索，包括目前正在开展的靶免联合治疗、分子标志物引导的新辅助治疗等研究。通过这些探索，期望未来能够为MIBC患者提供更加个性化的精准治疗策略。当然，对于MIBC患者，我们也非常关注保膀胱治疗方案，这也是我们的重点攻关项目。
此外，对于膀胱癌领域的罕见病理类型（如膀胱神经内分泌癌和脐尿管癌等），我们也进行了相应的临床研究。虽然膀胱神经内分泌癌仅占膀胱恶性肿瘤的0.5%~1.0%，脐尿管癌则更少（仅占膀胱肿瘤的0.35%~0.7%），但其恶性程度、生物学特征不同于MIBC，因而也需要开发针对性的治疗策略。目前，上海交通大学医学院附属仁济医院及国内多中心也共同推动了这部分罕见类型膀胱癌的临床研究，期待能够早日公布研究结果，从而改善这部分患者的临床实践及长期预后。
陈海戈教授
主任医师、博士生导师
比利时鲁汶大学高级访问学者
上海交通大学医学院附属仁济医院泌尿科行政副主任
上海交通大学医学院附属仁济医院南院泌尿科执行主任
上海交通大学医学院附属仁济医院膀胱肿瘤专业组组长
学术任职
中华医学会泌尿外科肿瘤学组委员
中华医学会泌尿外科上海分会委员
中华医学会泌尿外科上海分会肿瘤学组副组长
中国健康促进会泌尿外科分会委员
中国装备协会腔镜与微创技术分会泌尿学组委员
国际膀胱癌联盟IBCN成员
中国膀胱癌联盟发起成员
国家自然基金函评专家
Oncology Letter、BMC Cancer、Urology等杂志审稿人
张瑞赟教授
主治医师、留法医学博士
仁济医院泌尿科-主治医师
仁济医院西院膀胱肿瘤临床医疗组-组长
仁济医院国家药物临床试验机构-质控专家
入选上海市卫健委医苑新星人才计划
国际膀胱癌协作组IBCN Committee Member
中国民族卫生协会疾病预防控制分会青年委员
亚洲机器人全膀胱根治协作组ARARC委员、通讯编委
BJUI中文版编委会学术秘书
Oncology Letters、BMC Cancer、Oncology and Translational Medicine等杂志审稿人
首届“探届达人”全国中青年泌尿外科医师病例大赛-全国总冠军
首届“荣昌杯”全国尿路上皮癌病例演讲比赛-全国总冠军
京公网安备 11010502033352号