2024年欧洲肿瘤内科年会（ESMO）落下帷幕，在HR+/HER2-乳腺癌领域，国内外CDK4/6抑制剂（CDK4/6i）在辅助、一线治疗方面再获佳绩。然而，随着CDK4/6i的普及，CDK4/6i经治后进展的HR+/HER2-晚期乳腺癌患者日益增多，对此类人群的后续治疗策略探索已成为重要的临床问题。中国医学科学院肿瘤医院马飞教授在盘点CDK4/6i重要进展的同时，聚焦PAM（PI3K/AKT/mTOR）通路变异的核心机制，剖析后CDK4/6i时代分子诊断、靶向治疗的重要性，为临床诊疗指明方向。
编者按：2024年欧洲肿瘤内科年会（ESMO）落下帷幕，在HR+/HER2-乳腺癌领域，国内外CDK4/6抑制剂（CDK4/6i）在辅助、一线治疗方面再获佳绩。然而，随着CDK4/6i的普及，CDK4/6i经治后进展的HR+/HER2-晚期乳腺癌患者日益增多，对此类人群的后续治疗策略探索已成为重要的临床问题。中国医学科学院肿瘤医院马飞教授在盘点CDK4/6i重要进展的同时，聚焦PAM（PI3K/AKT/mTOR）通路变异的核心机制，剖析后CDK4/6i时代分子诊断、靶向治疗的重要性，为临床诊疗指明方向。
01
《肿瘤瞭望》：ESMO年会刚刚落下帷幕，为HR+/HER2-乳腺癌领域带来了诸多进展，请问其中有哪些令您特别关注的临床研究？
马飞教授：在今年ESMO大会上，HR+/HER2-乳腺癌领域有许多进展值得关注。第一，NATALEE研究（LBA23）公布了其4年的随访结果。前期数据已经证实了瑞波西利在高危HR+/HER2-乳腺癌辅助强化治疗时带来的无侵袭性疾病生存期（iDFS）获益，此次4年随访数据再次验证了该结果，显示瑞波西利联合芳香化酶抑制剂（AI）较AI单用的4年iDFS率为88.5%vs 83.6%。
第二，我国在HR+/HER2-乳腺癌自主研发的创新药物也备受关注。王树森教授领衔的新型CDK4/6i Tibremciclib（BPI-16350）Ⅲ其研究（320MO）显示，Tibremciclib联合氟维司群较氟维司群在晚期HR+/HER2-乳腺癌的中位无进展生存期(mPFS)获得改善（11.0个月vs 5.45个月），意味着中国在创新药的开发中逐渐走上世界前沿水平。
第三，针对HR+/HER2+晚期乳腺癌的DETECT V研究（350MO）在抗HER2靶向联合内分泌治疗（ET）的基础上序贯内分泌靶向治疗进行初步探索，发现了更多临床获益。从而提示对于激素敏感型的晚期乳腺癌，内分泌靶向治疗依然是临床的优选策略。
02
《肿瘤瞭望》：PAM（PI3K/AKT/mTOR）通路在CDK4/6i+ET治疗后进展发挥着重要作用，具体而言，您认为PAM通路中PI3K、AKT、mTOR三者变异有哪些不同？
马飞教授：PAM通路是乳腺癌领域重要的信号通路，与HR+乳腺癌、HER2+乳腺癌、乃至化疗耐药均有密切关系。其中以HR+/HER2-乳腺癌尤甚，该亚型PAM通路异常的比例约为40%-60%，包括PI3K、AKT、mTOR相关变异，可导致内分泌治疗耐药和CDK4/6i耐药。PI3K是PAM通路上游信号，PI3K抑制剂可以使PI3KCA变异患者获得疗效改善，但对下游通路变异是否具有治疗效果的证据仍不充分，尚需验证。AKT是PAM通路的核心信号转导分子，受到PI3K、PTEN的严格调控，并以此为核心，调控下游信号通路。因此，AKT抑制剂对PI3K变异、AKT变异、PTEN缺失的患者均有临床获益，覆盖人群更广，循证证据明确。mTOR处于PAM通路下游，除了受PAM通路调节外，还受到其他通路的调控，因此mTOR抑制剂在一定程度上可以克服内分泌治疗耐药，但需要注意其不良反应带来的影响。
03
《肿瘤瞭望》：在CDK4/6i经治人群的治疗策略选择中，您会如何排兵布阵？
马飞教授：随着CDK4/6i在临床应用的循证医学证据日渐丰富，其已成为HR+/HER2-晚期乳腺癌一线治疗的金标准，且有部分药物已经进入了国家医保，可及性大大提升。随之而来的CDK4/6i经治后进展问题也更为凸出，临床专家正在积极探索后CDK4/6i时代的治疗策略。
第一种策略是CDK4/6i跨线治疗。目前该策略仍存在争议，多数临床研究为阴性结果，而取得阳性结果的循证证据往往样本量较小、证据水平较低。基于postMONARCH研究，可以考虑CDK4/6抑制剂跨线治疗，但该研究主要研究终点分析中，阿贝西利+氟维司群相比安慰剂+氟维司群的研究者评估的mPFS绝对获益仅为0.7m（6.0m vs 5.3m，HR=0.73，95%CI 0.57-0.95；P=0.02）。并且按照不同前线CDK4/6i进行分层分析，仅哌柏西利经治亚组中，研究者评估的PFS获益显著（HR=0.62，95%CI 0.44-0.86），而瑞波西利（HR=1.01，95%CI 0.67-1.51）、阿贝西利（HR=0.66，95%CI 0.27-1.64）经治亚组中HR均跨1。探索性分析表明，在存在PI3K/AKT/PTEN通路基因改变的亚组，HR高达0.86，95%CI 0.60-1.23，提示基因改变亚组的获益趋势相对不显著。因此，仅推荐在未有PAM通路基因改变的患者中考虑CDK4/6i跨线治疗。
第二种策略是使用PAM通路抑制剂予以靶向内分泌治疗。
其一是PI3K抑制剂，包括阿培利司和Inavolisib。阿培利司对于PI3K变异患者具有显著的临床获益，但因其临床研究开展时间较早，未纳入CDK4/6i经治患者，在后CDK4/6i时代的应用尚需更多循证医学证据支持。Inavolisib目前仅针对辅助快速进展的PI3K变异的HR+/HER2晚期患者开展了一线治疗临床研究。INAVO120研究显示Inavolisib联合CDK4/6i及ET可带来PFS获益，但三药联合的安全性以及暂无CDK4/6i经治数据两方面的问题需要临床关注。
其二是AKT抑制剂，目前仅卡匹色替获批。其Ⅲ期CAPItello-291研究纳入了69%的CDK4/6i经治HR+/HER2-晚期乳腺癌患者，使用卡匹色替+氟维司群对比安慰剂+氟维司群二线治疗。该研究结果显示，相比于安慰剂+氟维司群，卡匹色替+氟维司群能为总人群患者带来接近双倍的mPFS改善（7.2个月vs 3.6个月，HR=0.60，95%CI 0.51-0.71，P＜0.001），具有统计学意义；在存在PI3K/AKT/PTEN通路变异的亚组人群中，卡匹色替组的mPFS获益更为明显，延长约2.5倍（7.3个月vs 3.1个月，HR=0.5，95%CI 0.38-0.65，P＜0.001)，达到双重主要终点。
安全性方面，卡匹色替常见不良反应为腹泻和皮疹，≥3级发生率分别为9.3%和12.1%。对于PAM通路抑制剂特别关注的不良事件，卡匹色替≥3级高血糖的发生率为2.3%，≥3级的口腔炎发生率为2.0%。可见卡匹色替的不良反应整体可控。
基于此，卡匹色替Capivasertib已成为国内外指南推荐用于一线CDK4/6i经治患者的二线优选治疗。
其三是mTOR抑制剂，以依维莫司为代表。该药已上市十余年，同样欠缺CDK4/6i经治人群数据，但已有部分真实世界研究数据初步支持其作为临床可考虑的治疗选择之一。
第三种策略即为传统的化疗手段，包括紫杉类、艾立布林、卡培他滨、吉西他滨等，用于不适合继续内分泌治疗的患者。
第四种策略则是新型的抗体偶联药物（ADC），可以作为HR+晚期经过两线以上内分泌治疗后，内分泌不敏感人群（mPFS<6个月）可以考虑的治疗方案。包括德曲妥珠单抗（T-DXd）和戈沙妥珠单抗（SG），与化疗适用范围类似。T-DXd主要针对HER2-Low或HER2-Ultralow人群，其所开展的DESTINY-Brest04研究纳入了约70%CDK4/6i经治患者，并较化疗取得了PFS获益。SG同样也在HR+/HER2-乳腺癌中较化疗改善了PFS。
由此可见，目前对于CDK4/6i经治后进展患者的治疗选择手段众多，临床需要基于患者的耐药机制、伴随诊断以及循证医学证据来优选后续治疗策略，从而为患者带来更好的预后。
04
《肿瘤瞭望》：对于未来CDK4/6i后时代的靶向治疗发展，作为临床医生，您认为应当如何进一步改善基因检测现状，以更好指导临床治疗决策？
马飞教授：如前所述，对于CDK4/6i经治后进展的患者，精准诊疗是未来的重要发展策略。因此需要充分考虑患者的耐药机制，并依靠伴随诊断来实现精准治疗的可操作性。当前，包括我们制定的《PI3K/AKT/mTOR信号通路抑制剂治疗乳腺癌临床应用专家共识》在内的国内外共识、指南都明确提到了对CDK4/6i经治患者通过基因检测指导后续治疗的重要性。
随着卡匹色替等更多的PAM通路相关抑制剂进入中国，临床对PI3K/AKT/PTEN基因突变的检测需求也将会更加迫切。除此之外，ER PROTAC、口服SERD等新药上市也会进一步推动基因检测的发展。未来，临床专家需要与分子病理学专家共同努力、加强合作，推动与药物适应症相关伴随诊断的落地，从而使患者得到更精准、更有效的治疗策略。
马飞教授
主任医师、教授、博士生导师、长江学者特聘教授
国家癌症中心/中国医学科学院肿瘤医院内科治疗中心主任
国家抗肿瘤药物临床应用监测专委会秘书长
国家肿瘤质控中心乳腺癌专委会副主委
国家癌症中心乳腺癌筛查与早诊早治规范委员会秘书长
健康中国行动推进委员会入库专家
中国药师协会肿瘤专科药师分会副主委
中国抗癌协会整合肿瘤心脏病分会副主委
中国抗癌协会多原发和不明原发肿瘤专委会副主委
中国抗癌协会肿瘤药物临床研究专委会秘书长
全国女性卵巢保护与抗衰促进工程专委会副主委
中国老年学和老年医学学会老年肿瘤分会总干事长
北京乳腺病防治学会副理事长
北京市肿瘤治疗质量控制和改进中心肿瘤化疗质控专委会主委
Cancer Innovation主编
获得国家科技进步奖二等奖，及“首都十大杰出青年医生”“中国肿瘤青年科学家奖”等荣誉称号
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