脑转移（BM）是乳腺癌（BC）常见且危及生命的并发症，不仅会使患者的死亡率增加，也会使患者生活质量（QoL）下降。随着医学研究的不断深入，针对HER2阳性乳腺癌脑转移的治疗取得了重要进展。小分子酪氨酸激酶抑制剂（TKI）和抗体药物偶联物（ADC）的出现为患者带来了新的希望。TKI药物凭借其良好的血脑屏障穿透性，在临床试验中展现出对脑转移病灶的显著抑制效果。而ADC药物则通过精准靶向HER2阳性肿瘤细胞，在延长患者生存期和提高临床获益率方面表现出色。这些研究成果不仅为临床治疗提供了新的选择，也为未来探索更优化的联合治疗方案奠定了基础，本文特别就当前HER2阳性乳腺癌脑转移的治疗进展进行介绍。
编者按：脑转移（BM）是乳腺癌（BC）常见且危及生命的并发症，不仅会使患者的死亡率增加，也会使患者生活质量（QoL）下降。随着医学研究的不断深入，针对HER2阳性乳腺癌脑转移的治疗取得了重要进展。小分子酪氨酸激酶抑制剂（TKI）和抗体药物偶联物（ADC）的出现为患者带来了新的希望。TKI药物凭借其良好的血脑屏障穿透性，在临床试验中展现出对脑转移病灶的显著抑制效果。而ADC药物则通过精准靶向HER2阳性肿瘤细胞，在延长患者生存期和提高临床获益率方面表现出色。这些研究成果不仅为临床治疗提供了新的选择，也为未来探索更优化的联合治疗方案奠定了基础，本文特别就当前HER2阳性乳腺癌脑转移的治疗进展进行介绍。
晚期乳腺癌患者出现脑转移
病程演进，患者生存受羁
脑转移是晚期乳腺癌（MBC）患者治疗过程中出现的相对较晚的事件。既往研究数据显示，I/II期早期乳腺癌（EBC）术后5年脑转移发生率≤2%，10年脑转移发生率≤5%[1]。然而，5～15%的晚期乳腺癌（MBC）患者在其临床病程中会发生脑转移，随着影像组学的进步及系统治疗的发展，MBC患者预期寿命增加，目前MBC患者脑转移的发生率已增加至30%。一旦诊断为脑转移，患者的总生存（OS）会受到严重影响，研究数据显示，不伴脑转移患者的OS为53.4个月，而伴脑转移患者的OS为37.7个月[2]。
△伴/不伴脑转移患者的OS[2]
HER2阳性乳癌脑转移
频发之患，影响深远，亟待寻找最佳治疗方案
HER2阳性乳腺癌约占所有乳腺癌的20%～30%，其中高达50%的患者在病程中会发生脑转移[3]。脑转移不仅显著降低患者生活质量，更成为影响预后的关键因素。目前临床治疗以局部干预为主，包括神经外科手术切除、立体定向放射治疗（SRT）、立体定向放射外科（SRS）和全脑放射治疗（WBRT）在内的局部治疗被视为脑转移的主要治疗手段。虽然SRT和SRS能提供不错的局部疾病控制效果，但对于颅外脑转移，没有明显的治疗疗效。此外，WBRT的长期疗效有限，也会导致患者生活质量下降，并且常常与神经认知功能下降相关。因此，当前对系统治疗方案研究日益增加。传统靶向药物如曲妥珠单抗虽能系统控制病灶，但对血脑屏障穿透性有限，对颅内病灶的抑制效果不足，亟待新型治疗策略突破。
小身材，大能量
小分子酪氨酸酶抑制剂（TKI）治疗脑转移的手段
由于小分子酪氨酸激酶抑制剂（TKI）的分子量较小，它能够轻易穿透血脑屏障，因此在脑转移的治疗中展现出一定的优势。III期HER2CLIMB研究共纳入了612例HER2阳性转移性乳腺癌患者，其中47.5%的患者伴有脑转移。这些患者以2∶1的比例被随机分配至图卡替尼组（接受图卡替尼联合曲妥珠单抗和卡培他滨治疗）或安慰剂组（接受安慰剂联合曲妥珠单抗和卡培他滨治疗）。针对基线时伴有脑转移的患者亚组，研究分析结果显示[4]，图卡替尼组相较于对照组显著延长了中枢神经系统无进展生存期（CNS-mPFS），分别为9.9个月和4.2个月，同时提高了中枢神经系统客观缓解率（CNS-ORR）。两组的中位总生存时间（mOS）分别为21.6个月和12.5个月，图卡替尼组使死亡风险降低了40%，总生存期（OS）也相应延长（21.9个月vs 17.4个月，风险比HR=0.76）。
II期PERMEATE研究是由河南省肿瘤医院闫敏教授牵头开展的吡咯替尼+卡培他滨治疗HER2阳性脑转移乳腺癌患者的研究。2022年，该研究初步结果于《Lancet Oncology》杂志全文发表，显示出显示吡咯替尼联合卡培他滨在乳腺癌脑转移患者中具有较好的疗效[5]。2024年这项研究的更新数据再次发表于《柳叶刀》子刊《eClinicalMedicine》，结果显示[6]，队列A（未经局部放疗的HER2阳性乳腺癌脑转移患者）展现出显著的生存获益，中位OS达到35.9个月，而队列B（放疗后进展的患者）中位OS为30.6个月。这一结果表明，无论患者是否接受过局部放疗，吡咯替尼联合卡培他滨的治疗方案都能为HER2阳性乳腺癌伴脑转移患者提供长期的生存期获益。
此外，复旦大学附属肿瘤医院郭小毛教授、俞晓立教授等开展的放疗联合吡咯替尼+卡培他滨治疗HER2阳性乳腺癌脑转移的Ⅱ期、非随机研究（BROPTIMA研究）也于2024年发表于国际权威期刊《JAMA Oncology》，该研究进一步探索了放疗+系统治疗的可能性[7]。BROPTIMA研究结果显示，放疗联合吡咯替尼+卡培他滨治疗一年CNS-PFS率达到74.9%，中位CNS-PFS可达18个月，CNS-ORR为85%。安全性方面，中位随访17.3个月，大部分患者的神经功能状况保持稳定。该方案通过放疗局部控制病灶、TKI系统抑制肿瘤活性，形成“双重打击”模式，受到了国际同道的认可。
ADC药物在HER2阳性脑转移患者治疗中的突破
T-DM1是第一个用于HER2阳性乳腺癌患者治疗的ADC药物，EMILIA研究确定了T-DM1在HER2阳性乳腺癌患者二线中的治疗地位。在KAMILLA研究中，T-DM1针对晚期脑转移患者也显示出了较好的治疗效果。该研究纳入了398例基线合并脑转移的乳腺癌患者，在126例可测量病灶的脑转移患者中，T-DM1治疗脑转移患者的临床获益率（CBR）高达42.9%。经T-DM1治疗的398例脑转移患者的中位PFS为5.5个月，中位OS为18.9个月[8]。
基于DESTINY-Breast03（DB-03）研究的结果，T-DXd如今成为既往接受过曲妥珠单抗和帕妥珠单抗治疗后出现疾病进展患者的二线治疗标准。DB-01、02和03的回顾、探索性汇总分析报告了T-DXd治疗HER2阳性脑转移患者的初步疗效证据[9]。T-DXd组的中位治疗时间为12.7个月，对照组的中位治疗时间为5.6个月。对于已治疗/稳定性脑转移患者，T-DXd组和对照组的中位CNS-PFS分别为12.3 vs 8.7个月；对于未治疗/活动性脑转移患者，T-DXd组和对照组的CNS-PFS分别为18.5个月vs4.0个月。
总结
HER2阳性乳腺癌脑转移的治疗正从单一局部干预向“局部+系统”联合模式进行探索。小分子ADC药物的治疗进展和突破，也为脑转移患者的治疗提供了新思路。未来研究需聚焦于优化联合治疗方案（如放疗与TKI/ADC结合）、探索生物标志物指导的精准分层治疗，以及关注治疗相关神经毒性，以实现高效低毒的治疗目标。随着精准医学发展，个性化治疗策略将为HER2阳性乳腺癌脑转移患者带来更优生存获益。
参考文献：
1、Arvold，Nils D et al.“Brain metastases after breast-conserving therapy and systemic therapy:incidence and characteristics by biologic subtype.”Breast cancer research and treatment vol.136，1(2012):153-60.doi:10.1007/s10549-012-2243-x
2、Matsuo，Satomi et al.“Brain metastasis in patients with metastatic breast cancer in the real world:a single-institution，retrospective review of 12-year follow-up.”Breast cancer research and treatment vol.162，1(2017):169-179.doi:10.1007/s10549-017-4107-x
3、Epidemiology，clinical outcomes，and unmet needs of patients with human epidermal growth factor receptor 2-positive breast cancer and brain metastases:A systematic literature review.Cancer Treat Rev.2023 Apr;115:102527.
4、Lin，Nancy U et al.“Tucatinib vs Placebo，Both in Combination With Trastuzumab and Capecitabine，for Previously Treated ERBB2(HER2)-Positive Metastatic Breast Cancer in Patients With Brain Metastases:Updated Exploratory Analysis of the HER2CLIMB Randomized Clinical Trial.”JAMA oncology vol.9，2(2023):197-205.doi:10.1001/jamaoncol.2022.5610
5、Yan M，Ouyang Q，Sun T，et al.Pyrotinib plus capecitabine for patients with human epidermal growth factor receptor 2-positive breast cancer and brain metastases(PERMEATE):a multicentre，single-arm，two-cohort，phase 2 trial.Lancet Oncol.2022;23(3):353-361
6、Yan M，Ouyang Q，Sun T，et al.Pyrotinib plus capecitabine for pa-tients with human epidermal growth factor receptor 2-positive breast cancer and brain metastases(PERMEATE)::overall survival results from a multicenter，single-arm，two-cohort，phase 2 trial.eClinicalMedicine.2024;76:102837
7、Yang，Zhaozhi et al.“Brain Radiotherapy With Pyrotinib and Capecitabine in Patients With ERBB2-Positive Advanced Breast Cancer and Brain Metastases:A Nonrandomized Phase 2 Trial.”JAMA oncology vol.10，3(2024):335-341.doi:10.1001/jamaoncol.2023.5791
8、Verma S，Miles D，Gianni L，et al;EMILIA Study Group.Trastuzumab emtansine for HER2-positive advanced breast cancer.N Engl J Med.2012 Nov 8;367(19):1783-91.
9、Hurvitz，S.A.et al.A pooled analysis of trastuzumab deruxtecan(T-DXd)in patients(pts)with HER2-positive(HER2+)metastatic breast cancer(mBC)with brain metastases(BMs)from DESTINY-Breast(DB)-01，-02，and-03.Ann.Oncol.34，S335–S336(2023)
审批编号：CN-20250324-00008
京公网安备 11010502033352号