膀胱癌是最常见的泌尿系统恶性肿瘤之一。在我国，膀胱癌的发病率位居恶性肿瘤的第八位。据统计，2005至2008年间，我国的膀胱癌发病率已从6.41/10万上升至7.49/10万，复合年增长率高达5.3%。

　　膀胱癌的主要病理类型为尿路上皮癌（约占90%），在临床工作中，膀胱尿路上皮癌常被分为非肌层浸润性和肌层浸润性，两者的生物学行为和治疗措施相差较大。肌层浸润性膀胱癌约占全部膀胱癌的20%，此类肿瘤已侵犯了膀胱肌层，分期在T2期以上，治疗原则为全膀胱切除术+各种类型的尿路改道或重建手术。而非肌层浸润性膀胱癌（(non-muscle invasive bladder cancer， NMIBC）约占全部膀胱癌的80%，此类肿瘤分期为Ta、T1和Cis期，肿瘤局限于膀胱粘膜层内尚未突破基底膜，治疗原则为TURBT手术+术后膀胱灌注药物治疗。

　　非肌层浸润性膀胱癌在TURBT术后，根据肿瘤复发和进展的风险不同，常被分为低、中、高危三组。其中高危NMIBC指：T1期、高级别癌、原位癌、多发、复发且直径>3cm的Ta期肿瘤。高危患者即使在TURBT术后辅以积极的灌注化疗或灌注BCG治疗，仍然有较高的复发和进展的比例，患者在没有更多治疗措施可供选择的情况下，只能接受全膀胱切除术。

　　在德国慕尼黑召开的第31届欧洲泌尿协会年度大会（EAU）上报道了来自中国的“化疗/BCG灌注失败的高危非肌层浸润性膀胱癌（NMIBC）患者持续给予口服APL-1202治疗的Ⅱ期临床研究”初步结果。该研究由复旦大学附属肿瘤医院泌尿系统肿瘤多学科诊治中心首席专家叶定伟教授牵头开展，入组患者来自15家国内知名三甲医院。研究药物的注册编号是APL-1202，英文名为nitroxoline，化学名为硝羟喹啉。APL-1202是新一代甲硫氨酸氨基肽酶Ⅱ型（MetAP2）抑制剂，既能抑制肿瘤细胞的生长，也能抑制肿瘤血管新生。MetAP2为国际上公认的抗肿瘤新药靶点，第一代抑制剂TNP-470为非可逆性，已在多个II期临床研究中表现出抗肿瘤疗效，但由于安全性和药代的问题而停滞不前。APL-1202是国际上第一个进入临床研究的口服、可逆性MetAP2抑制剂。在前期的动物实验中，APL-1202在多个人膀胱癌原位癌动物药效试验中表现了显著的抑制肿瘤生长效果。

　　该APL-1202新药临床研究为单臂、开放性、多中心、Ⅱ期临床研究。研究目的是评估APL-1202用于治疗膀胱灌注化疗或灌注BCG失败的高危NMIBC患者的有效性、安全性、以及药代动力学。主要研究终点是：患者在APL-1202治疗完成后12个月时的无复发率。次要研究终点包括：患者的无复发生存期和无进展生存期；药物的安全性和耐受性；药物的药代动力学特点；以及对膀胱肿瘤替代标志物的影响。入组患者必须是复发性NMIBC患者，且EORTC的复发风险评分≥10分的高危患者。具体给药方案为：APL-1202采用4个剂量组，分别为300 mg/日组、450 mg/日组、600 mg/日组和750 mg/日组，剂量爬坡采用3+3设计，剂量爬坡至最大耐受剂量（MTD）或750 mg/日。APL-1202按照不同剂量组每日早中晚3次给药，连续服药12周。此后，一年内给予两次维持治疗，每次维持治疗需要再连续服药12周，第一次维持治疗是从首次停药三个月后开始，第二次维持治疗是从第一次维持治疗停药三个月后开始。患者具体的治疗方案、肿瘤评估方案、以及采血时间点如下图所示。

　　该研究计划入组36例灌注化疗后复发的高危NMIBC患者和30例灌注BCG后复发的高危NMIBC患者。截止2016年1月，该研究已经入组完36例灌注化疗后复发的患者，但灌注BCG后复发的患者仅入组了2例。这主要是由于BCG于2015年刚在中国上市，国内现存的灌注BCG后复发的患者非常少所致。患者基线特征详见下表。患者在用药剂量增至750 mg/日时，也未出现剂量限制性毒性（DLT）反应。

　　通过分析全组中前18例随访时间较长的灌注化疗后复发的患者，可以发现57%的患者在治疗开始1年后无肿瘤复发，中位无复发生存时间为15个月。在可评估的17例患者中，有47%的患者（8/17）在APL-1202治疗后的无病生存期比之前膀胱灌注化疗后的无病生存期有所延长。50%出现肿瘤复发的患者，其肿瘤复发灶的分期和分级较之前下降。入组研究的38例患者均评估了药物的安全性，发现全组患者对治疗的耐受性良好，不良事件发生率为21.1%(8/38)，无严重不良事件发生。

　　根据这些初步研究结果，研究者认为口服APL-1202治疗是安全的、且患者耐受性良好，最高剂量可给至750 mg/日连续服用3个月。初步疗效数据提示口服APL-1202治疗可以获得不错的疗效，患者复发率有所下降，部分患者的复发时间得以获得延长，部分患者肿瘤复发灶的分期和分级有所下降。APL-1202这种作用机制全新的、安全的、给药途径方便的药物值得开展进一步的临床研究。

　　另外值得一提的是，APL-1202是由国内的亚虹医药开发的1类抗肿瘤新药，之前已经获得了国家“十二五重大新药创制”专项项目，是目前全球唯一正在进行临床研究的可口服给药的非肌层浸润性膀胱癌治疗药物。

戴波  教授

　　医学博士，主任医师，副教授，复旦大学附属肿瘤医院泌尿外科副主任。中国抗癌协会泌尿男生殖系肿瘤专业委员会青年学组副组长、上海市泌尿外科学会青年委员。长期从事泌尿系统肿瘤的临床诊治与基础研究工作。在国内外一流学术刊物上以第一作者和通讯作者发表科学论文50余篇，其中SCI收录论文21篇。作为第一完成人获得过6项优秀论文奖项，包括华东六省一市泌尿外科学术会议青年优秀论文竞赛二等奖等。2012年作为第一完成人的科研论文获得上海市医学会泌尿外科、男科学术年会优秀中青年医师论文评选二等奖。2012年作为第三完成人获2项省部级科研成果奖。2013年，被评为“上海市卫生系统优秀青年人才培养计划”培养对象。2014年入选为上海市泌尿外科学会青年委员。2015年入选中国抗癌协会泌尿男生殖系肿瘤专业委员会青年学组副组长。

研究论文

215: A phase II trial of an oral methionine aminopeptidase II (MetAP2) inhibitor for patients with high-risk non-muscle invasive bladder cancer (NMIBC) who relapsed after intravesical therapies: Preliminary results

Introduction & Objectives: There are limited options for high-risk NMIBC patients who have failed intravesical therapies. MetAP2 inhibitors are known for their activities in inhibiting tumor angiogenesis and inducing cancer cell apoptosis. The goal of this trial is to evaluate the efficacy， safety and pharmacokinetics at steady state in high-risk NMIBC patients after orally administering a MetAP2 inhibitor APL-1202.

Material & Methods: This is an open-label， single-arm phase II trial conducted in 15 hospitals in China. Post TURBT patients were treated with APL-1202 tablets daily for 12 weeks， followed by 12-week dosing at months 6 and 12. The dosage was increased from 300mg to 750mg through a 3-plus-3 escalation scheme. Cystoscopy is performed every 3 months for 15 months with biopsy if clinically indicated. High-risk in recurrence is defined according to EORTC recurrence score and probability tables in EAU 2012 Guidelines on NMIBC. The primary end point is the recurrence-free survival rate at 1 year. Plasma and urine samples at steady state were collected for pharmacokinetic studies， and separate plasma samples were collected for translational studies.

Results: A total of 36 patients have been enrolled in study， including 34 relapsed after previous intravesical chemotherapies only (chemo-failed subgroup)， and 2 after both chemo and BCG treatments (BCG-failed subgroup). All of patients had TaT1 papillary tumors， and 2 with concurrent carcinoma in situ. APL-1202 did not cause any drug-related SAEs， and no dose-limiting toxicities were observed. 750mg daily was determined as the recommended phase II dose and dosed thereafter. By the time of this abstract submission， 7 of the first enrolled and evaluable 15 patients (47%) have maintained recurrence-free for 12 or 15 months (6 patients for 12 months and 1 for 15 months) since enrollment; 6 patients had recurrence (5 at 3 months and 1 at 6 months). Two BCG-failed patients both relapsed at 3 months of treatment， but one patient showed tumor pathological readings improved from high-grade to low-grade.

Conclusions: APL-1202 is safe and well tolerated at a daily dose up to 750mg， TID， for 12 weeks in patients with recurred high-risk NMIBC. According to the EAU 2012 Guidelines on NMIBC， na?ve high-risk NMIBC patients treated by intravesical chemotherapies have a probability of 39% (33-45%， 95% Confidence Interval) to be recurrence-free at 1 year. Preliminary results suggested APL-1202’s potential to maintain recurrence-free survival in chemo-failed high-risk patients at a similar efficacy with intravesical chemotherapies in chemo-na?ve patients. Considering its novel anti-cancer mechanism of action， superior safety and oral availability， APL-1202 has demonstrated early evidences to support further clinical trials alone or in combination for treating NMIBC patients.