胃肠道恶性肿瘤在发病率和死亡率上均居恶性肿瘤前列，严重威胁人类的生命健康。随着对肿瘤发生、发展机制的深入研究，新的抗肿瘤的思路和手段不断产生，而免疫治疗在这方面的作用逐渐被重视。PD-1是一个主要表达于活化T细胞的负性共刺激受体，与其配体PD-L1和PD-L2结合后抑制效应T细胞功能。许多类型的肿瘤细胞均通过上调PD-L1表达来达到免疫逃逸的目的。通过抑制PD-L1/PD-1，能够恢复T细胞活性，利用自身免疫功能抑制肿瘤。抗PD-1抗体Pembrolizumab以及Nivolumab已被证实在多个瘤种中表现出活性，包括肾癌、非小细胞肺癌和黑色素瘤等。在一些国家Pembrolizumab已获得批准用于治疗晚期黑色素瘤。下面为大家整理的是抗PD-1抗体治疗晚期消化道肿瘤的一些研究现状。

 

 

　　KEYNOTE-012

 

　　KEYNOTE-012研究评估了肿瘤组织PD-L1表达阳性的晚期胃癌患者，接受PD-1单克隆抗体Pembrolizumab（MK-3475） 治疗后临床有效率的情况。研究共筛选了162例经治的胃癌患者，其中65例PD-1表达阳性，最终纳入了39例。采用22C3抗体（Merk）行免疫组化来评估肿瘤样本中的PD-L1表达。定义阳性为间质内或有≥1%的肿瘤细胞染色。患者接受每2周10 mg/kg的pembrolizumab治疗，持续24个月或直到完全缓解，疾病进展，或出现不可接受的毒性。研究的首要终点为由独立中心评估的客观缓解率。

 

　　根据RECIST v1.1标准评估的Pembrolizumab的客观缓解率是22.2% (95% CI， 10.1-39.2). 中位无进展生存时间(PFS)为1.9个月 (95% CI， 1.8-3.5)。在第6个月时，PFS率为26%，总生存（OS）率为66%，中位OS11.4个月。安全性方面，毒副反应可控。研究还发现，PD-L1在肿瘤及免疫细胞均有表达，这可能为扩大受益人群提供证据。

 

　　CheckMate-032

 

　　Nivolumab为人源化的抗PD-1的IgG4单克隆抗体，对多种实体瘤均有效。CheckMate-032是一项I/II期、随机、开放的多实体瘤队列研究，考察了Nivolumab单药或联合Ipilimumab用于肺癌、乳腺癌、膀胱癌、胰腺癌和卵巢癌等治疗的疗效和安全性。2016年ASCO-GI报道了局部晚期或转移性的胃/胃食管结合部腺癌患者使用Nivolumab单药治疗的初始结果。进展期或化疗后复发的GC、食管癌（EC）或胃食管连接部癌（GEC）的患者，无论PD-L1表达状态如何，分入以下三组： nivo 3 mg/kg Q2W (N3)、nivo 1 mg/kg + ipi 3 mg/kg (N1+I3) Q3W4周期、nivo 3 mg/kg + ipi 1 mg/kg (N3+I1) Q3W 4周期，直到确认疾病进展或不可耐受的毒性。主要终点为ORR；其他终点包括安全性、OS、和生物标志物表达状态。

 

　　160例A/MGC患者接受了N3(n=59)、N1+I3 (n = 49)或 N3+I1 (n= 52)治疗。队列间患者的基线特征相仿；大部分患者接受过≥2线治疗。70%(N3)、84% (N1+I3)和75% (N3+I1) 的患者出现了治疗相关不良事件（TRAE）。; 17%（N3）、45%(N1+I3)和27%(N3+I1) 的患者出现3-4级 TRAEs 。5% (N3)、22%(N1+I3)和12% (N3+I1)的患者由于治疗毒性停止治疗：。任何级别的治疗相关严重不良事件（TRSAEs) 和3-4 级TRSAE发生于10%和5% (N3)、43%和35% (N1+I3)、23%和15% (N3+I1) 的患者。既往接受过治疗的患者（包括PD-L1阳性与阴性者）对Nivolumab单药治疗的ORR为14%。化疗复发患者6个月和12个月时生存率分别为49%和36%。中位生存时间5.0个月（95%CI，3.4-12.4）。其中，8/59位患者观察到客观缓解。出现药物缓解的中位时间为1.6个月(范围1.2-4.0)，药物缓解持续中位时间为7.1个月(95%CI，0-13.2)。进一步研究发现，PD-L1高表达似乎与更高的ORR相关。

 

　　该研究证实转移性胃、食管和胃食管结合部腺癌患者使用Nivolumab单药治疗可耐受，未出现新的不良事件 。Nivo和nivo + ipi 联合方案的治疗相关不良事件（TRAEs）与之前报道的一致，对化疗耐药患者的临床有效性和OS令人鼓舞，这些数据支持在晚期/转移性GC/EC/GEC中继续开展研究。

 

 

　　Keynote 028

 

　　KEYNOTE-028（NCT02054806）是一项评估Pembrolizumab用于肿瘤组织PD-L1表达阳性的进展期实体肿瘤的Ib期多队列研究。在食管癌队列中，共有90例食管及胃食管结合部鳞癌或腺癌患者进入研究筛选，最终23例PD-L1阳性且符合入组标准的患者接受了程序性死亡受体-1（PD-1）抑制剂pembrolizumab（10 mg/kg，每2周重复）治疗。87%的患者既往接受过二线或以上方案治疗，其中90%以上患者使用过顺铂和氟尿嘧啶。结果显示，7例（30%）患者达到了部分缓解，2例（9%）疾病稳定，52%的患者出现了不同程度的肿瘤缩小。中位缓解时间未达到（5.5-11.8+月），4/7的患者持续缓解。客观有效率为30%，亚组分析发现腺癌患者有效率为40%（2/5），鳞癌患者为29%（5/17）。最常见不良反应主要为食欲下降（13%）、淋巴细胞减少（9%）以及皮疹（9%），毒性可接受。 治疗相关的不良反应中无死亡和治疗中断。基于免疫基因标志评分的疗效预测模型和头颈部肿瘤以及胃癌相似。

 

　　关于Pembrolizumab在食管癌中进一步评估正在进行，包括Pembrolizumab 单药3线治疗食管癌的KEYNOTE-180以及 Pembrolizumab单药对比标准内科方案2线治疗食管癌的KEYNOTE-181。

 

 

　　LBA 100

 

　　体细胞基因突变编码的蛋白可以由免疫系统识别，作为攻击靶点。肿瘤中一般有数十个体细胞基因突变，而错配修复缺失的肿瘤中则有上千个突变。错配修复缺陷在转移性结直肠癌、子宫内膜癌、胃癌、胆管癌、胰腺癌、前列腺癌和脑部肿瘤的发生率为~4%-5%。有学者假设由PD-1抑制剂导致的免疫增强可能会在错配修复缺乏的肿瘤中高度有效。

 

　　NCT01876511 研究旨在探索 MMR（DNA 错配修复）状态指导下的抗 PD-1 免疫治疗在晚期癌症的价值。根据 MMR 状态，研究选取三组患者进行单臂治疗：即 MMR 突变（dMMR）的肠癌、MMR 正常（pMMR）的肠癌，及 dMMR 的其他肿瘤。患者均为已经接受过目前所有标准治疗后失败的晚期病例，然后接受抗 PD-1 免疫治疗药物 pembrolizumab 10 mg/kg，每 2 周给药。该研究为单臂 II 期临床研究，主要研究终点是 20 周时的irORR（免疫相关的客观反应率）和 irPFS（免疫相关的无疾病进展生存期）。

 

　　三组的 20 周 irORR 分别是：40%，0，71%；20 周 irPFS：78%，11%，67%；而按传统 RECISTv1.1标准 评估的 ORR 和 DCR（疾病控制率，包括 CR、PR 和 SD）三组分别为： （1）dMMR 肠癌组 62%、92%；（2）pMMR 肠癌组 0、16%； （3）dMMR 组其他肿瘤 60%、70%。 dMMR 组的中位 PFS 和 OS 均尚未达到，而 pMMR 肠癌组的则分别为 2.2 月和 5.0 月，PFS 的 HR = 0.103，95%CI 0.029-0.373，p = 0.02。该研究是第一项以肿瘤基因学特征指导免疫治疗的研究，提示抗PD1治疗对错配修复缺陷肿瘤有效率高，基因组学特征比组织学更为重要。

 

 

　　在KEYNOTE-028研究的结直肠癌患者队列中，共有138例晚期结直肠癌患者进入研究筛选，最终23例PD-L1阳性且符合入组标准的患者接受了程序性死亡受体-1（PD-1）抑制剂pembrolizumab（10 mg/kg，每2周重复）治疗。患者的ORR和 DCR分别为4.3%(95% CI， 0.1-21.9)和21.7%(95% CI， 7.5-43.7)。唯一缓解的患者是一例MSI-H患者，该患者为54岁男性，既往接受FOLFOX+西妥昔单抗(快速进展)以及FOLIRI+贝伐珠单抗，最佳缓解为SD。对立体定向空心针活检取得的肿瘤组织行免疫组化，显示MLH1缺失，PCR确认为MSI-H，MLH1启动子过甲基化且BRAF突变阳性。

 

　　与KEYNOTE-016结果相一致，PD-1抑制剂pembrolizumab在MSI-H结直肠癌患者中观察到抗肿瘤活性，但在MSS病例中没有观察到，即使是PD-L1阳性的MSS患者也是如此。安全性方面与既往在晚期癌症患者中使用Pembrolizumab的经验一致。此外，还有一项正在进行中的KEYNOTE-164研究，旨在探索MSI-H结直肠癌患者中Pembrolizumab的有效性和安全性(NCT02460198)。

 

　　CheckMate-142

 

　　CheckMate-142是一项评估PD-1抗体nivolumab对MSI-H表型和非-MSI-H表型的mCRC患者疗效的II期研究（70例），该研究同时评估了nivolumab与另一免疫检查点CTLA-4抗体ipilumumab联合使用的疗效（30例）。患者入选标准包括组织学确诊的mCRC， 具有RECIST标准可评估病灶，PS为0~1分，并接受过一线及以上治疗等。MSI-H表型mCRC患者接受N 3mg/kg q2 wk（N3）或者N 3mg/kg+I 1mg/kg q3 wk（N3+I1）×4次剂量序贯N3直到疾病进展（PD）或者其他原因停药。主要终点是研究人员根据RECIST 1.1报道的ORR；其他终点是安全性，OS，和PFS。

 

　　研究结果显示，nivolumab单药治疗有效率为25.5%，疾病控制率（DCR）为55.3%，中位起效时间为2.12个月，中位缓解持续时间未达到，近一半的患者缓解时间超过15个月；联合治疗有效率为33.3%，疾病控制率为85.2%，中位起效时间为2.73个月，中位有效时间未达到。毒性可耐受（由于毒性导致的治疗中断＜5%）。该研究表明Nivolumab单药及Nivolumab+ipilimumab联合方案在MSI-H患者中均显示出较好的活性。且缓解持久。Nivolumab+ipilimumab联合方案在临床获益的同时安全性可接受，与其他实体瘤研究结果一致 。此结果令人鼓舞，支持进一步研究Nivolumab单药及Nivolumab+ipilimumab在MSI-H转移性CRC及其它错配修复缺陷的肿瘤中的治疗效果。

 

 

　　NCI9673

 

　　肛管SCC是HPV相关的恶性肿瘤，发病率逐年升高。 NCI9673研究是首个在难治性转移性肛管鳞状细胞癌（SCCA）中完成的前瞻性II期研究 。研究纳入经治但未接受过免疫治疗的转移性SCCA患者。不限制PD-L1表达。HIV+（CD4计数＞300/μL）和乙肝/丙肝可入组，进行Simon两阶段II期研究（Ho：p＜0.05，Ha，p≥0.20）。患者均接受Nivo（3 mg/kg） IV q2w治疗，并按照RECIST 1.1标准评估疗效。。

 

　　研究共筛选出37例符合入组标准的患者。中位年龄56岁（51.1-63.6），男：女为12:25。中位既往治疗线数：2（1-8）。所有患者均进行毒性评估；33例患者进行了疗效评估。中位治疗周期数：6（3-10）。其中CR 2例（5.4%）PR 7例（20.6%），SD 17例（50%）；DCR 76%。10例（1例HIV+）仍在治疗中（7例治疗时间＞6个月）。中位PFS 3.9个月。NCI9673研究表明Nivolumab单药治疗难治性SCCA耐受性良好，完成了主要终点(缓解率)，支持继续在肛门癌患者中进行相关研究。

 

　　研究发现，通过阻断CTLA-4/PD-L1 / PD-1，均可恢复免疫效应细胞的功能。 多个免疫关键位点阻滞剂相关的研究正在进行中，包括围手术期治疗，一线、二线、三线以及后线及耐药的治疗等，多种免疫检查点抑制剂药物如Ipilimumab 、Nivolumab 、Pembrolizumab 、Durvalumab 、Atezolizumab 将有更多研究数据发布。胃肠道恶性肿瘤的免疫治疗尚处于早期研发阶段，但基于上述研究结果，关键位点阻滞剂希望巨大，合并治疗策略仍需进一步探索。