朱 耀 复旦大学附属肿瘤医院

叶定伟教授和周爱萍教授主持

　　内分泌治疗作为前列腺癌的重要治疗手段之一已经有70多年的历史，近年来在应用的深度和广度方面都有显著的进展。深度，在去年的CSCO年会做了相关的回顾，从以往单纯阻断睾丸分泌的雄激素拓展到“海陆空”三个维度的雄激素阻断，也就是阻断睾丸、肾上腺（阿比特龙）、前列腺癌细胞内（恩杂鲁胺）的雄激素作用。广度，在今年的CSCO年会进行概述性的回顾，探讨内分泌治疗如何作为“放大器”优化手术或放疗的疗效。

　　一、手术和内分泌治疗的配合的热点问题

　　1. 手术前新辅助内分泌治疗有无获益？

　　既往的临床试验结果显示3个月的新辅助内分泌治疗能够降低手术切缘阳性率，但是并不能降低术后的PSA复发率。将内分泌治疗的时间延长至8个月，虽然切缘阳性率进一步降低，但仍然不能改善生化复发率。因此，目前的指南均不推荐在手术前采用新辅助内分泌治疗。然而仔细分析新辅助内分泌治疗联合手术的CUOG P95A临床试验可以发现一些有趣的现象：

　　第一，综合治疗后的生化复发率和手术经验显著相关，手术经验越丰富，复发率越低。理论上来说，新辅助内分泌治疗缩小肿瘤使得手术更为容易实施，然而肿瘤退缩引起的边界不清和辨识困难却进一步增加了手术难度。因此，新辅助内分泌治疗使得“前列腺切除”手术容易实施，但是针对治疗前肿瘤范围的“根治性前列腺切除”手术仍然具有挑战性，需要丰富的经验积累。

　　第二，短程（3月）和长程（8月）新辅助内分泌治疗对于低、高危前列腺癌没有疗效差异，然而对于中危前列腺癌，长程新辅助内分泌治疗后的生化复发率显著降低。出现这种现象的原因并不明确，但是可以肯定——对于可手术患者，短程（3月）的新辅助内分泌治疗不能作为常规使用。

图1. CUOG P95A研究：低、中和高危前列腺癌新辅助内分泌治疗比较

　　2. 手术后发现淋巴结转移的前列腺癌，辅助内分泌治疗的获益？

　　ECOG 7887临床试验比较了前列腺癌根治术后pN1期患者接受即刻内分泌治疗和推迟内分泌治疗的疗效差异。可以发现无论是无病生存率还是总体生存率，即刻内分泌治疗组均显著优于推迟治疗组。仔细解读生存曲线可以发现：

　　第一，虽然无病生存率在随机后不久就出现显著差异，然而总体生存率在随机后4年以上才逐步出现差异。提示推迟内分泌治疗对于总体生存的影响仍然需要考虑患者的预期寿命，预期寿命短的患者可能不能从即刻辅助内分泌治疗中获益。

　　第二，在推迟内分泌治疗组，随访10年可以发现约1/3的患者无病存活，1/3带病存活，1/3出现死亡。因此，即使是淋巴结“转移”的患者，手术仍然有可能治愈一小部分，局部治疗仍然具有重要的意义。

　　第三，在即刻内分泌治疗组，10年的无病生存率和总体生存率均＞80%，这一鼓舞人心的数据也显示区域淋巴结转移的前列腺癌很可能是长期“可控”的肿瘤。

图2. ECOG 7887研究：无病生存率和总体生存率

　　二、放疗和内分泌治疗的配合的热点问题

　　1. 局部晚期前列腺癌放疗联合内分泌治疗的效果？

　　EORTC 22863研究入组的415例患者，大部分为临床T3期的前列腺癌，随机接受单纯放疗或放疗联合3年内分泌治疗。经过5年以上的随访，联合治疗组的总生存率显著优于单纯放疗组，死亡风险降低达49%。RTOG 85-31同样入组了局部晚期的前列腺癌患者，945例患者随机接受单纯放疗或放疗联合持续内分泌治疗。随访7年的数据显示，联合治疗组的总生存率显著优于单纯放疗组。尤其是针对Gleason评分8～10分的患者，随访5年时联合治疗组有65%的患者仍然存活，优于单独放疗组的56%。

　　两项研究均证实了局部晚期前列腺癌放疗联合内分泌治疗具有显著的总生存获益，是目前标准的治疗手段。两者在试验设计中的差别在于，EORTC研究的内分泌治疗在放疗第一天就开始，持续三年，而RTOG 85-31的内分泌治疗则在放疗最后一周才开始，持续终生。这种时限和时机的差异也拉开了“如何最优化应用内分泌治疗？”的争论。

图3. EORTC 22863研究：随访5年以上的总生存

图4. RTOG 85-31研究：Gleason 8～10分患者的总体生存

　　2. 局部晚期前列腺癌的内分泌治疗——新辅助还是辅助？短程（6个月以内）还是长程（2～3年）内分泌治疗？

　　一连串的临床试验开始探讨内分泌治疗应用的最佳方式。首先RTOG 86-10探讨短期新辅助内分泌治疗的可行性，内分泌治疗在放疗前2月和放疗中的2个月中应用，然而结果显示仅仅Gleason 2～6分的肿瘤有总生存获益，对于高危和局部晚期病例没有帮助。RTOG 92-02在86-10的基础上更进一步，对所有患者进行新辅助内分泌治疗，随后随机分为2年的内分泌治疗，对照随访观察。随访5.8年的数据显示，维持内分泌治疗2年能够显著改善Gleason 8～10分前列腺癌的肿瘤特异生存率和总生存率。因此，针对局部晚期高评分的前列腺癌，长程内分泌治疗是联合治疗成功的关键。

图5. RTOG 92-02研究：GS8～10前列腺癌的总生存和病因特异生存（中位随访5.8年）

　　那新辅助和辅助的争论呢？RTOG 9413比较了新辅助和辅助内分泌治疗的差异，然而内分泌治疗的时间仅有4个月。由于这项研究入组的患者均为淋巴结转移高危人群（风险＞15%），研究还比较了全盆腔放疗和单纯前列腺放疗的疗效差异。随访的结果显示，短程治疗的情况下，新辅助内分泌治疗+全盆腔放疗的组合能够显著延长淋巴结转移高危患者的无进展生存，有趣的是辅助内分泌治疗联合全盆腔放疗并不优于辅助内分泌治疗联合单纯前列腺放疗。这个结果一方面提示放疗对于淋巴结转移灶的杀伤可以转换为生存获益，同时也证实新辅助内分泌治疗能够起到放疗增敏的效果。

图6. RTOG 9413研究：无进展生存

　　3. 中高危前列腺癌是否也需要长程内分泌治疗？

　　问题1和2解决了局部晚期前列腺癌放疗过程中内分泌治疗的最佳组合方式——放疗前2个月开始，维持2年以上。那么，是否所有的中高危前列腺癌均需要这样的组合模式。D’Amico教授比较了中高危前列腺癌接受6个月内分泌治疗的疗效差异，结果显示随访5年以上，辅助内分泌治疗的生存率显著优于单纯放疗组。但是两者的差异并不是非常大，P值仅为0.04。并且，中高危前列腺癌接受单纯放疗组的5年生存率已经优于70%。Crook等比较了3个月和8个月内分泌治疗对于低中高危组前列腺癌的疗效差异，结果显示：8个月的内分泌治疗并不能给整组患者的无病生存率带来显著改善，然而在高危病例组，较长的内分泌治疗时间仍然能将7年无病生存率从33%提升至59%。

　　这两项研究至少说明——针对中高危前列腺癌，内分泌治疗仍然是放疗不可或缺的伙伴。然而，不同于局部晚期病例要求长期的内分泌治疗，中高危病例内分泌治疗的时限应该更有弹性，可以根据预测模型估计的肿瘤复发风险，设定从6个月到2年范围内的内分泌治疗时限。

图7. 6个月内分泌治疗联合3D-CRT治疗与单纯3D-CRT治疗比较

　　专家简介

　　朱耀，肿瘤外科学博士，复旦大学附属肿瘤医院泌尿外科副主任医师，主攻前列腺癌的微创根治术和综合治疗，熟练开展保留性神经和尿控的前列腺癌根治术，手术录像入选《中国肿瘤外科杂志》2016年8卷2期。入选2016年上海市青年科技启明星计划、第七届复旦大学十大医务青年和第三批复旦大学卓学人才计划，获得2015第一三共制药奖教金。

　　近年来在国际一流学术刊物上以第一作者和通讯作者发表论文四十余篇，其中15篇发表于美国泌尿外科学会官方杂志Journal of Urology和英国泌尿外科学会官方杂志BJU International，研究成果被纳入欧美泌尿外科诊治指南和经典教科书。作为课题负责人承担国家自然科学基金两项，获批实用新型专利1项。曾受邀在美国M.D.安德森癌症中心和日本金泽大学做专题学术报告，多次在欧美泌尿外科年会做会场发言交流。2012年作为项目第二完成人获得上海市科技进步奖一等奖、上海市医学科技奖一等奖和教育部高等学校科技进步奖二等奖。