多西他赛和卡巴他塞是晚期前列腺癌的重要治疗手段，虽然2004年多西他赛就已经被证实能够给去势抵抗性前列腺癌（CRPC）带来显著生存获益，但是仅有2个月的生存期延长显然无法令人满意。因此针对化疗耐药的研究成为CRPC领域的关注热点。Clusterin是一种抗凋亡蛋白，在化疗耐药的肿瘤中显著上调，针对Clusterin的靶向抑制剂Custirsen在基础研究中能够显著提升化疗效果。

　　2010年JCO首先报道了Custirsen联合化疗的II期临床结果，82例CRPC患者随机分为两组：多西他赛联合Custirsen或单用多西他赛，结果显示联合Custirsen组的中位生存达到23.8个月，显著优于单用化疗组的16.9个月。如此显著的生存获益使得Custirsen迅速进入两个大型III期临床研究：①SYNERGY研究，Custirsen联合多西他赛一线治疗转移性CRPC；②AFFINITY研究，Custirsen联合卡巴他塞治疗一线化疗失败的CRPC。2014年首先报道了SYNERGY研究的初步结论，联合治疗组的中位生存为23.4个月，与单独化疗组的22.2个月没有显著差异。今年的ESMO大会AFFINITY研究的结果同样让人失望，联合治疗组的中位生存为14.2个月，与单独化疗组的13.4个月类似。Custirsen一波三折的研究结果证实了CRPC的复杂性，即使有强有力的基础研究和II期临床数据的支持，但随机对照的III期临床才是检验药物有效与否的关键要素。从对照失败的Custirsen和2010年以来获批的新兴药物，我们能够获得以下启示：

　　我们对于前列腺癌的耐药机制仍然知之甚少。首先，由于晚期肿瘤的复杂性，肿瘤耐药往往由多种机制驱动产生。其次，近年来针对CRPC的高通量测序数据揭示了晚期前列腺癌患者之间存在显著差异。因此，针对单个靶点的治疗有可能在基础研究或小规模的II期临床研究中得到漂亮的数据，然而在大规模的患者群体是否具有普适性仍然难以确定。目前来看，雄激素受体仍然是前列腺癌最具有普遍性的关键驱动基因，针对雄激素受体通路研发的阿比特龙和恩杂鲁胺都得到了临床研究数据的认可，而Clusterin和其他众多可能的驱动基因则纷纷倒在了药物研发的道路上。

　　晚期前列腺癌的临床研究更期待精准医学的介入。2015年TOPARP-A研究的数据显示，对于存在DNA修复基因缺陷的前列腺癌患者，靶向治疗（Olaparib）能够使患者显著获益。基于特定靶点的治疗分组，能将总体缓解率从33%提升至88%，提示治疗也应该与肿瘤本身的特点相对应。因此，Custirsen的研究失败也有可能是没有选择Clusterin驱动耐药的前列腺癌，使得药物的疗效淹没在混杂的整体人群中。我们期待Custirsen两项阴性研究能够从进一步的数据分析中得到启示，引导更好的研究设计。

　　总之，Custirsen研究的阴性结果再次提示我们晚期前列腺癌治疗的艰巨性。虽然从2010年起，众多新兴药物兴起，使得晚期前列腺癌的中位生存期可以达到5年以上，然而治疗的方向主要集中在新型内分泌治疗和化疗的早期应用，在新的领域并没有显著的突破。随着更多精准医学数据的涌现，无论对于药物研究和试验设计都需要面对“n=1”的模式转换，期待能给前列腺癌的治疗带来新的希望!

　　专家简介

朱耀

　　肿瘤外科学博士，复旦大学附属肿瘤医院泌尿外科副主任医师，主攻前列腺癌的微创根治术和综合治疗，熟练开展保留性神经和尿控的前列腺癌根治术，手术录像入选《中国肿瘤外科杂志》2016年8卷2期。入选2016年上海市青年科技启明星计划、第七届复旦大学十大医务青年和第三批复旦大学卓学人才计划，获得2015第一三共制药奖教金。

　　近年来在国际一流学术刊物上以第一作者和通讯作者发表论文四十余篇，其中15篇发表于美国泌尿外科学会官方杂志Journal of Urology和英国泌尿外科学会官方杂志BJU International，研究成果被纳入欧美泌尿外科诊治指南和经典教科书。作为课题负责人承担国家自然科学基金两项，获批实用新型专利1项。曾受邀在美国M.D.安德森癌症中心和日本金泽大学做专题学术报告，多次在欧美泌尿外科年会做会场发言交流。2012年作为项目第二完成人获得上海市科技进步奖一等奖、上海市医学科技奖一等奖和教育部高等学校科技进步奖二等奖。