乔某，女，57岁，绝经后。以“发现右乳肿块1周”为主诉入院，查体：右乳外上象限可触及一大小约1.0 cm×1.0 cm的肿块，质中等硬，边界欠清，活动度可，右腋下淋巴结（—）。

 

　　超声示：右侧乳腺外上象限见大小约13.0 mm×14.6 mm×11.7 mm不均质回声区，BI-RADS 4C级，局部可见强光点，内见丰富血流信号，测其中一条动脉，RI=0.70。

　　钼靶示：右侧乳腺外上象限可见肿块，其内可见成簇钙化灶，范围约14.2 mm×15.8 mm，BI-RADS 4C 类。

　　MRI示：右乳外上象限肿块有11.2 mm×10.9 mm大小，BI-RADS 4C类。

　　问题一：术前空心针穿刺或术中快速病理诊断为DCIS能否作为治疗的依据？

 

　　马力教授：空芯针活检或冰冻病理不能作为导管内原位癌(ductal carcinoma in situ， DCIS）诊断的全部依据，理由如下：

 

　　第一，空芯针活检或冰冻病理取材只进行了瘤体的部分活检，以局部代替整体不合适。原位癌不同于浸润性癌，如果穿刺得到浸润性癌，而漏掉了原位癌，那么对后续治疗影响不大，反之，诊断为原位癌是不合适的。

 

　　第二，DCIS是一种高度异质性病变，“以偏概全”的诊断不合适。对于分化程度较高的浸润性癌常合并大量的原位癌成分，甚至在某些肿瘤中，原位癌占到主体部分，因此在这种情况下，空心针穿刺很容易穿到原位癌，而漏掉浸润性癌。

 

　　第三，穿刺病理诊断有时难以区分DCIS和非典型性导管增生（Atypical ductal hyperplasia，ADH），按照现行WHO的标准，如果DCIS仅出现在一个导管内，只能诊断为ADH，如果出现在两个或两个以上的导管内，则可诊断为DCIS，而要精确到一根或两根导管，仅依据几根组织条是很难进行判断的。

 

　　第四，中国抗癌协会乳腺癌专业委员会（CBCS）指南指出穿刺结果提示为DCIS，需要行开放活检以排除浸润性癌，DCIS的诊断必须建立在充分取材的基础上，这是最有利的依据。

 

　　孙正魁教授：空芯针活检或冰冻病理可以作为DCIS外科治疗的依据，不必把DCIS的手术分为切除活检和根治性手术两次来做。不可否认术前穿刺存在组织学低估的问题，尽管当外科治疗行保乳时，病理切缘(SSO-ASTRO)要求浸润性导管癌（Infiltrating ductal carcinoma，IDC）切缘阴性，DCIS切缘2mm，但是外科切缘上，DCIS和IDC两者间切缘并无差异。如果不做腋窝淋巴结的评估，术后的病理证实诊断低估时，也有再次行前哨淋巴结活检的机会。而当外科治疗是选择全乳切除时，在乳房切除及腋窝分期上亦无差异。

 

　　马杰教授：对于DCIS，我们要保持谨慎的乐观，B超引导下穿刺诊断的原位癌在后续的病理诊断中发现有16%-50%可转化为浸润癌，所以，不能把单纯引导下的穿刺作为重要的诊断标准。此外，DCIS同样可以出现淋巴结转移的情况，因此，在行DCIS保乳手术时有必要行前哨淋巴结活检（sentinel lymph node biopsy， SLNB）。

 

　　季明华教授：由于该患者病史提示是早期阶段，在目前精准医学时代的背景下，如果能通过空芯针穿刺明确诊断为DCIS，则可以从一定程度上避免过度治疗，即使可能会出现诊断上的低估，但仍可以从治疗上进行补救。

 

　　随后，对该患者进行了彩超下空心针穿刺，穿刺结果提示：右乳导管上皮呈广泛的中重度非典型增生，局部导管原位癌。免疫组化：ER导管内40％（＋），PR导管内30％（＋），C-erBb-2导管内（1＋），Ki67  35％（＋），之后该患者在全麻下行右乳癌保乳手术+前哨淋巴结活检术。

　　问题二：在没有连续病理切片情况下诊断DCIS的保乳手术是否有必要行SLNB？

 

　　马力教授：DCIS保乳手术有必要行SLNB，DCIS出现淋巴结转移的情况占5%-20% 。DCIS淋巴结转移存在特殊机制，虽然理论上DCIS的基底膜是完整的，不会出现淋巴结转移，但这种基底膜完整是指光镜下的完整，在超显微模式下，基底膜会出现断裂、扭曲等改变，进而允许癌细胞突破基底膜向远处扩散。有一种观点认为DCIS淋巴结转移率很低，可以不进行SLNB，我方认为这种说法理由不充分。CBCS指南指出DCIS患者接受乳房切除术或保乳手术可能影响后续的SLNB，推荐同期进行SLNB。

 

　　孙正魁教授：DCIS保乳手术没必要行SLNB，因DCIS腋窝淋巴结转移的比例较低，且SLNB存在长期并发症，如ALMANAC 试验显示5%DCIS患者会出现上肢淋巴水肿。另外，如果术后标本病理发现浸润灶，可再行SLNB。

 

　　马杰教授：在强调精准医学的同时也要同时强调个体治疗，精准医学即是在所有疾病的诊断中减少错误，做到精确。因此，我方仍坚持认为，DCIS患者需行SLNB，尽管指南上提出可不进行SLNB，但并不是绝对的。

 

　　季明华教授：现在，无论是外科手术还是放疗在追求提高疗效的同时也要注重改善患者的生活质量，假如患者明确诊断为DCIS，且淋巴结转移率非常低，如果再进行SLNB就会出现副作用，影响患者的生活质量。

 

　　该患者术后病理显示：右乳导管内癌，管内伴有大量粉刺样坏死组织，局部伴有浸润（1 mm），G3；上下内外切缘：净；SLN未见转移癌0/3；免疫组化：ER（50％＋），PR导管内（30％＋），C-erBb-2导管内﹙2＋﹚，Ki67导管内（30％＋），FISH检测HER2基因轻度扩增。

　　问题三：后续的内分泌治疗选择TAM还是AI？

 

　　马力教授：我方选择TAM，因为TAM有更多的循证医学证据支持，如NSABP B35试验研究结果显示，TAM提高患者10年总生存；IBIS-I试验显示服用5年TAM可以获益10年；来自英国研究所的UK/ANZ 试验表明，TAM降低无放疗患者新发乳腺癌风险。因为几乎所有DCIS术后进行内分泌治疗的相关研究，入组患者有一个共同的特征，手术方式都是局部肿块切除，同时追加了局部放疗，而局部放疗影响同侧乳房的复发率，同侧乳房的复发率又是内分泌治疗领域观察的一个重点，所以，如果能够排除放疗的影响，也许结果会更客观一些。综上所述，我方认为，TAM循证医学证据多且价格较低，短时间服药长时间获益，权威NCCN 指南 I类证据推荐。

 

　　孙正魁教授：后续内分泌治疗我方选择AI。内分泌治疗在DCIS中的价值是预防同侧和对侧乳房复发。从既往一些临床试验的联合分析中可以看出，DCIS保乳+放疗基础上联合TAM可以预防同侧和对侧乳房复发，新的循证医学证据表明选择AI比TAM更合适。

 

　　NSABP B35试验中，将行保乳术的绝经后ER和/或PR阳性的DCIS患者分为TAM组和ANA组，结果显示ANA组的10年无乳腺癌生存率为93.5%，而TAM组为89.2%，相对获益上，降低了同侧复发的20%，对侧原发33%，具有统计学意义，且两组的副作用未见明显差异。此外，IBIS-II DCIS研究中虽然结果并未显示明显统计学差异，但将两项研究进行meta分析发现ANA优于TAM。

 

　　在DCIS行乳房全切后，是否还要进行内分泌治疗？全乳切除后主要预防对侧乳房复发，尤其预防浸润性癌的发生，多项临床试验证实TAM，EXE，ANA均有效，因此对于DCIS接受全乳切除后，我方的观点是选择AI而不是TAM。

 

　　马杰教授：在IDC中我方认为AI优于TAM，已经有大量数据及上万例的研究表明AI优于TAM，但仅限于IDC。对于DCIS来说TAM优于AI，但综合考虑两者对于总体生存的影响是没有显著差异的，且有年龄上的限定，因此我方选择TAM。

 

　　马力教授：上述三个试验中有一些细节上的问题需要探讨：NSABP B35试验中，虽然最终结果是ANA与TAM相比可以提高患者10年无乳腺癌生存，但这只是一个预期的结果，因为第三组随访不到9年，且在亚组分析中发现真正获益的是小于60岁的患者，而对于60岁以上的绝经后患者并没有任何获益，尽管有预期的10年无乳腺癌生存的获益，但总生存上无明显差异；IBIS-II研究是个阴性的结果，研究表明，TAM并不优于ANA；依西美坦对比安慰剂的研究，这个试验存在很大的缺陷，随访时间只有3年多一点，入组对象中真正的DCIS患者不到20%，其中包括了大量的不典型增生和小叶原位癌。

 

　　季明华教授：该病例为57岁绝经后患者，在刚才提到的临床试验中需要关注的是主要观察终点，主要研究终点上是有差异的，只有在亚组分析的时候才发现60岁以内的患者获益。因为DCIS本身属于预后较好的类型，10年的随访还不足以将总生存比较出来，随着时间的延长可能会显示出总生存的获益。

 

　　马杰教授：对于这位57岁DCIS患者，即便不进行内分泌治疗预后也很好，但从经济学角度讲，5年的AI要比5年TAM经济花费高很多，所以在这一点上我方提倡TAM。

 

　　马力教授：对于本身预后良好的DCIS患者，应用TAM足以改善预后，如果在这基础上换药以进一步提升预后，则提升的空间并不大。按照指南60岁以内应用AI可能更好，但NCCN指南是国外的，就中国国情而言我们更看重CBCS指南。

 

　　孙正魁教授：经济方面的考虑由患者根据自己的支付能力和当地医保等情况选择，医生更应该关注的是疗效与安全性。

 

　　点 评

 

　　欧阳教授：空芯针穿刺作为一个抽样检查可能存在诊断上的低估，并不能作为最后的依据，实际在临床工作中会采用多种方法进行综合判断。针对DCIS要不要做SLNB，因目前乳腺癌的手术趋势是缩小治疗范围，而不是扩大，但缩小的前提是要有充足的证据，保证不会影响后续的治疗效果，在没有证据的情况下，原则上不能缩小治疗范围。

 

　　内分泌治疗选择TAM还是AI？需要考虑获益的点是什么，总生存还是无乳腺癌生存。在精准医学背景下，需要考虑的是是否能纳入足够的特殊个体来进行大样本的研究。共识是基于一批人所达成的，指南是根据现有的证据综合考虑，建议对共识和指南持有学习和鉴别的态度，弄清共识和指南的依据是什么。

 

　　刘红教授：DCIS存在很多不确定因素，最终原因在于病理诊断，如果病理诊断更加规范一致，那将对临床治疗产生非常重要的影响。DCIS是预后很好的类型，但也有预后较差的病例存在，目前的病理诊断还不能将这一组患者区分开，如果出现更加精确的分子分型的话，将对未来治疗产生非常重要的影响。

 

　　郎荣刚教授：实际上病理医生对于DCIS的诊断也很困难，目前DCIS的诊断需要石蜡病理，虽然病理采样越多，越能够反应真实，但仍不能达到100%的准确。

 

　　张强教授：DCIS的诊断是非常苛刻的，它必须是在连续病理切片（2 mm)下每一张切片上都是原位癌成分才能确诊为DCIS。目前，国内还没有一家医院的病理科会对每一例DCIS进行连续病理切片。空心针穿刺只是对肿瘤的局部区域进行取材，如果医生经验丰富，对多点取材可能会提高DCIS的诊断率，但一般都会存在临床低估。在临床方面医生通常会遇到两种情况：一种是单纯的DCIS，因为理论上不存在远处转移，只需局部治疗即可，包括不对前哨淋巴结进行处理；另外一种是DCIS伴有微浸润（Tmin<1 mm)，如何在没有连续病理切片下临床医生判断DCIS伴有微浸润，这需要参考核分级、管腔内是否伴有粉刺样坏死、ER、PR、HER2及肿瘤的大小等指标。如果DCIS伴有微浸润，那么就应按指南进行综合治疗。对于DCIS的内分泌治疗，治疗目的就是降低第二原发癌，按照指南都会选择TAM。

 

　　在B-35及IBIS2实验后，2016版的NCCN指南也把AI作为了治疗DCIS的推荐。到底选TAM or AI，还需要具体问题具体分析，对于伴有血栓病史，绝经后60岁之前的HR（+）的DCIS，AI是更好的选择。在国内病理诊断不完善的情况下，对于DCIS的治疗，一定要具体问题具体分析，做到指南下不过度，争议处不保守，避免对可以治愈的早期病人造成终身的遗憾！