2017年9月26~30日，第二十届全国临床肿瘤学会（CSCO）在美丽的港口城市厦门召开，国内外各肿瘤学专家齐聚于此以共同探讨相关学术问题。会议期间，由哈尔滨血液病肿瘤研究所马军教授主持，北京大学肿瘤医院朱军教授、军事医学科学院附属307医院江泽飞教授、西达本胺首席科学家鲁先平博士共同带来了西达本胺的临床应用及研究进展方面的精彩专题报告，另外，哈尔滨医科大学附属肿瘤医院张清媛教授作为淋巴瘤和乳腺癌领域的专家，点评了西达本胺治疗PTCL的疗效和安全性，提示其在乳腺癌治疗中逆转耐药的前景。

 

左起：朱军、江泽飞、马军、鲁先平、张清媛

 

朱军教授：大型临床研究显示西达本胺对各亚型的PTCL均有较好疗效、且联合治疗可增加疗效

 

北京大学肿瘤医院朱军教授首先介绍了西达本胺在PTCL中取得的最新研究进展。在本届CSCO大会上报告了一项关于西达本胺的大型临床研究，该研究共纳入既往均接受过1次以上的全身治疗（包括化疗、造血干细胞移植），但无缓解或缓解后复发的1279例PTCL患者，其中725例（52%）患者接受西达本胺单药治疗、另554例（43%）患者接受西达本胺联合化疗，联合治疗方案共有三种：西达本胺+CHOP或类CHOP方案（181例）、西达本胺+铂类方案（157例）以及西达本胺+其它方案（216例）。其研究终点指标主要包括：完全缓解率（CR）、客观缓解率（ORR）以及临床获益率（DOR）。该研究的治疗人群涵盖了PTCL的各种亚型，包括：外周T细胞淋巴瘤，非特指型（PTCL-NOS）、血管免疫母细胞性T细胞淋巴瘤（AITL）、间变大细胞性淋巴瘤（ALCL）、结外NK/T细胞淋巴瘤（NKTCL）等。

 

研究结果表明，对于PTCL患者而言，西达本胺的单药及联合治疗均有较明显的疗效。整体上，西达本胺联合治疗的疗效优于单药治疗，其CR率分别为19% （单药）vs 20%（联合）；ORR分别为48%（单药）vs 66%（联合）；DOR分别为71%（单药）vs 82%（联合）。三种联合方案的数据显示：西达本胺+CHOP/类CHOP方案的CR为20%、ORR为71%、DOR为86%；西达本胺+铂类的CR、ORR以及DOR依次为13%、64%以及77%；其它联合方案的CR、ORR以及DOR依次为25%、63%和83%。三种联合方案的ORR并无显著差异。

 

PTCL亚型分析显示，对于AITL以及PTCL-NOS亚型而言，联合治疗可明显提高疗效；对于NK/T细胞淋巴瘤亚型而言，西达本胺单药治疗的ORR低于总体的单药治疗，应推荐其采用联合方案，但有效的联合方案仍需进一步探索；ACLC亚型纳入的患者相对较少，其联合方案的疗效需扩大样本后进一步观察。根据IPI评分将PTCL患者依次分为：IPI 0/1分（低危）、2/3分（中危）以及4/5分（高危）三组。

 

结果发现：对于IPI中高危组的PTCL患者而言，联合治疗的疗效明显优于单药治疗。在可耐受条件下，服药时间>6周的PTCL患者，其临床获益率（DOR）更佳。在总生存率（OS）方面，联合治疗较之于单药治疗也显示出优势，其6月OS分别为87.2%（联合）vs 78.4%（单药）；1年OS分别为84.1%（联合）vs 75.7%（单药）。此外值得注意的是：无论是西达本胺的单药治疗还是联合治疗，其OS率均优于目前的PTCL二线化疗方案。

 

图1、总体上联合治疗疗效优于单药治疗

 

图2、对于中高危患者而言，联合治疗疗效明显更佳

 

朱军教授在总结中表示，该大型临床研究进一步确立了西达本胺在PTCL中的治疗地位。西达本胺单药及联合治疗均可提高PTCL患者的总体生存时间（OS），为其带来生存获益，优于目前的二线治疗方案。西达本胺服药时间＞6周，临床获益更佳。总体而言，西达本胺的联合治疗优于单药治疗，但如何联合尚需进一步探索。

 

江泽飞教授：西达本胺在乳腺癌内分泌联合治疗中的探索及应用

 

西达本胺作为目前国内唯一获准上市的HDAC亚型选择性抑制剂，在实体瘤中的探索也在进行中。军事医学科学院附属307医院江泽飞教授在本次会议上以《乳腺癌内分泌联合治疗新策略》为题，将乳腺癌内分泌治疗与表观遗传调节治疗进行和综合分析，重点介绍了西达本胺联合依西美坦治疗激素受体（HR）阳性晚期乳腺癌的一项Ⅲ期临床试验。

 

乳腺癌内分泌治疗是HR阳性乳腺癌最重要的系统治疗手段，从他莫昔芬正式应用于临床起，内分泌药物不断发展，不仅使早期患者的远期复发风险大大降低，同时也使得晚期患者生存得到显著改善。在《CSCO乳腺癌诊疗指南》中，绝经后乳腺癌患者辅助内分泌治疗基本策略可选择第三代芳香化酶抑制剂（AI）5年；对于具有高危因素的患者，若耐受性良好，可考虑延长内分泌治疗，继续5年AI或他莫昔芬治疗。

 

对于晚期HR阳性/HER2阴性乳腺癌患者而言，内分泌治疗需要考虑继往辅助治疗方案、无病间期、复发/转移的疾病负荷，合理选择单药或联合化疗、靶向治疗。然而，内分泌耐药仍是摆在所有晚期患者面前的一道难题，从mTOR抑制剂到CDK4/6抑制剂，晚期患者的无进展生存时间得到大幅延长。能否另辟蹊径，从肿瘤表观遗传学调控入手，在克服内分泌耐药方面有所收获呢？

 

肿瘤细胞在各种微环境因子的刺激下，发生细胞表型的变化，是许多肿瘤对治疗药物抵抗和进一步转移的重要机制，因此表观遗传机制在细胞表型转换调节中扮演重要角色。从西达本胺的作用机制来看，HDAC抑制剂在克服内分泌耐药方面有一定的治疗潜力。临床前研究发现，西达本胺与抗雌激素治疗有协同生长抑制效应，具有与内分泌治疗药物差异化的基因表达调节特征。

 

图3、西达本胺联合内分泌治疗可能的分子机制

 

西达本胺联合内分泌治疗对体外模型细胞及移植瘤动物模型具有生长抑制协同效应，除了直接的促细胞凋亡效应，西达本胺对乳腺癌生长相关的多个通路（雌激素通路、生长因子通路、炎症因子通路等）均具有一定的调节活性。经过Ⅱ期临床研究证实，西达本胺联合依西美坦可以改善晚期患者的无进展生存和总生存。

 

在此基础上，江泽飞教授领衔主导了西达本胺联合依西美坦治疗激素受体阳性晚期乳腺癌的Ⅲ期临床试验。该随机、双盲、安慰剂对照研究有20个协作中心，共入组患者328例，均为绝经后ER阳性/HER2阴性乳腺癌内分泌治疗后进展（总治疗方案≤4个，解救化疗方案≤1个），以评价这种联合治疗的疗效和安全性，为西达本胺增加新适应症上市审批提供支持依据。目前，这项研究正在进行中，期待未来能够在晚期乳腺癌内分泌耐药后为患者提供一种新的治疗选择。

 

图4、西达本胺治疗乳腺癌机制和机遇

 

鲁先平博士：西达本胺作为选择性表观遗传调控药物具有新颖的抗肿瘤免疫调节机制，在血液肿瘤及实体瘤治疗中均有良好前景

 

西达本胺首席科学家鲁先平博士从表观遗传学出发，介绍了西达本胺在血液肿瘤及实体瘤治疗中的基础研究及应用前景。表观遗传学调控是指通过化学修饰而非改变DNA序列，进而达到调控基因表达的目的。常见的表观遗传调控的方式主要有：DNA甲基化、组蛋白修饰（包括乙酰化、甲基化、组蛋白去乙酰化等）、非编码RNA调控等。多项研究已经证实，肿瘤细胞中存在多个表观遗传因子的突变。表观遗传因子的突变或异常的化学修饰可影响转录、代谢、免疫、DNA修复以及细胞周期等，表观遗传学调控与肿瘤发生发展的多个环节存在密切关联。在肿瘤治疗方面，表观遗传学调控与肿瘤驱动基因的靶向治疗具有同等重要的地位。

 

西达本胺是一种选择性的表观遗传调控药物，属于苯酰胺类组蛋白去乙酰化酶I类抑制剂（HDACi）。不同于以往的表观遗传学药物，西达本胺具有新颖的抗肿瘤免疫调节机制，主要体现为：1）除了直接作用于肿瘤细胞以外，西达本胺还具有独特的诱导并激活抗肿瘤细胞免疫功能的作用，这奠定了西达本胺较第一代表观遗传药物的显著提升；2）西达本胺可诱导肿瘤特异性抗原表达，从而促进CTL介导的抗原依赖的抗肿瘤细胞免疫活性；3）西达本胺对肿瘤细胞、肿瘤微环境、免疫系统功能均有调节活性。这些免疫调节机制决定了西达本胺的抗肿瘤治疗作用。

 

图5、西达本胺作用机制

 

2012年《Nature》杂志以及2016年《Clinical Cancer Research》杂志上的研究显示， BIM是一种与TKI耐药具有密切关系的细胞凋亡调控因子，在非小细胞肺癌（NSCLC）患者中，存在一定比例的BIM缺失突变。其中，E3剪切体作为主要的BIM成份，导致TKI耐药。研究表明，包含BIM突变的患者经TKI治疗的PFS存在明显的降低。HDAC抑制剂（HDACi）可以逆转BIM剪切突变造成的EGFR抑制剂耐药。因此，HDACi在改善NSCLC中TKI耐药问题具有积极效应。目前，HDACi联合EGFR抑制剂在NSCLC临床试验正在开展。

 

图6、敲除HDAC2、3亚型可以促进BIM E4相关剪切体表达

 

图7、敲除HDAC1、2、3均能有效改变BIM剪切体的表达比例（E3:E4）

 

图8、BIM剪切体突变（BIMi2-/-）NSCLC细胞株对 EGFR抑制剂耐受

 

图9、加上HDAC抑制剂Vorinostat可以逆转耐药性，包括对包含T790M突变的细胞株（ BIMi2-/- GR）

 

2017年《Journal of Clinical Oncology》杂志上的研究显示，HDACi可逆转VEGFR抑制剂帕唑帕尼(Pazopanib)的耐药，在肾细胞癌的治疗中亦可发挥积极作用。

 

图10、HDACi联合帕唑帕尼治疗晚期肾癌患者可控制疾病进展 

 

图11、 一例晚期肾癌患者HDACi联合帕唑帕尼治疗后转移灶基本消失

 

在乳腺癌方面，2016年Nature杂志上的研究显示：HDACi对ER阳性的乳腺循环肿瘤细胞（CTC）具有生长抑制活性；并且HDACi西达本胺可抑制乳腺癌的肺转移。

 

 图12、西达本胺抑制乳腺癌的肺转移

 

综上所述，西达本胺在血液肿瘤及实体瘤治疗中均有良好前景。目前，其多项临床应用研究正在进行当中。在西达本胺单药治疗方面，皮肤T细胞淋巴瘤（CTCL）II期临床试验已完成、B细胞淋巴瘤/急髓白血病（AML）/多发性骨髓瘤（MM）的II期试验正在发起。西达本胺联合治疗方面：非小细胞肺癌II期临床试验、乳腺癌III期临床试验、PTCL上市后III期临床研究等尚在进行当中。我们期待西达本胺在多种肿瘤治疗的应用获得进一步的验证和循证医学上的支持，从而使更多的肿瘤患者获益。