肿瘤瞭望： “2018中国临床肿瘤学会(CSCO)乳腺癌年会暨北京乳腺癌高峰论坛”于4月12日在春日绚烂的北京盛大召开。大会聚集了国内众多乳腺癌大咖，共同探讨乳腺癌诊疗热点。《肿瘤瞭望》特邀中国医科大学附属第一医院金锋教授，对早期乳腺癌内分泌治疗进展做相关介绍。
激素受体阳性（HR+，即ER+和/或PR+）乳腺癌占所有乳腺癌患者的近60%-75%。无论年龄、肿瘤大小、淋巴结转移状态以及化疗与否，HR+浸润性乳腺癌患者都应考虑接受内分泌治疗。内分泌治疗经历了“卵巢切除、药物治疗（他莫昔芬TAM、芳香化酶抑制剂AI等）”的百年变迁，极大改善了HR+乳腺癌患者的无病生存（DFS）和总生存（OS）。如何使该类患者生存时间和生活质量获得“更上一层楼”的提高，仍是当今肿瘤学界孜孜不倦的追求目标。回顾2017年，HR+早期乳腺癌内分泌治疗的研究进展主要集中在以下几方面。
新辅助内分泌治疗的方案选择
基于辅助内分泌治疗的巨大成功以及新辅助化疗（NAC）作为局部晚期乳腺癌的标准治疗，新辅助内分泌治疗（NET）的尝试已逐渐成为非转移性HR+乳腺癌治疗的研究热点。NET的适合人群既往主要界定于绝经后HR+乳腺癌患者，那么绝经前患者是否也可应用NET？2017年ASCO报道的NEST研究做了大胆的尝试，该研究得出结论：对于绝经前的HR+/HER2-乳腺癌患者，采用“24周的NAC（AC*4序贯T*4）”，对比“24周的NET（OFS+TAM）”显示出了更好的临床缓解率。这说明，对于绝经前的HR+患者，新辅助化疗仍然是主要的治疗方案。
而对于绝经后HR+乳腺癌的新辅助内分泌治疗，除了AI和TAM，是否还有更优的治疗方案？ESMO2017公布的LORELEI研究提供了新的思路。这是一项在绝经后ER+/HER2-早期乳腺癌新辅助治疗中应用 “来曲唑+Taselisib（PI3K抑制剂）”对比“来曲唑+安慰剂”的Ⅱ期研究。入组人群为未治疗、绝经后、ER+/HER-、I-III级可手术以及MRI检测≥2cm的乳腺癌患者。研究结果显示，采用“来曲唑+Taselisib”新辅助治疗16周方案的患者取得更好的客观缓解率（ORR），且PIK3CA突变人群治疗效果更好，毒性事件在可控范围内。此项研究成果的公布宣告内分泌联合靶向治疗方案开始走进新辅助治疗的阶段。
ESMO2017公布的LORELEI研究，首次将内分泌与靶向治疗“来曲唑+Taselisib（PI3K抑制剂）”的联合方案应用于绝经后ER+/HER2-早期乳腺癌新辅助治疗。
辅助内分泌治疗如何做“加法”
2017年乳腺癌各大学术会议上经常探讨治疗的“加减法”，以获得患者的个体化治疗策略。而关于HR+早期乳腺癌的辅助内分泌治疗，则更侧重于如何做好“加法”，包括增加“长度”和“强度”等。几项关键的研究给了我们一些启示。
增加强度方面，SOFT研究的8年随访结果以及TEXT&SOFT联合分析的9年随访结果均提示，绝经前HR+乳腺癌患者辅助内分泌治疗采用“OFS+AI/TAM”方案能进一步延缓疾病复发；与“OFS+TAM”相比，“OFS+AI”方案显示了持续的DFS改善（绝对获益4%），并减少远处转移（2.1%）。临床医生可以综合患者的复发风险及耐受性等因素考虑强化治疗方案。
SOFT研究：相较于单药TAM，OFS+T/E的DFS获得整体改善
SOFT/TEXT联合分析：相较于T+OFS，E+OFS组的DFS持续改善，绝对获益4%
增加长度方面，既往有关辅助内分泌延长治疗的临床研究（MA17， NSABP B-42， DATA， IDEAL， MA17R）以及2017年SABCS报道的ABCSG-16研究都在试图说明——对于部分绝经后HR+乳腺癌患者，延长治疗是有必要的。尽管实验设计迥异，在具体的延长时间上尚未达成共识，但现阶段可以得到的结论是：对于存在高复发风险的人群，可在5年内分泌治疗的基础上，酌情延长内分泌治疗2-5年。当然，临床上须根据患者耐受性、药物可及性等因素量体裁衣，制定个体化方案。
关注乳腺癌患者生活质量
对于早期乳腺癌患者，除了尽可能延缓疾病复发，保证患者的生活质量也是重要的治疗目标之一。近期有关乳腺癌患者生活质量的研究进展层出不穷，重点关注在两个方面：一是年轻乳腺癌患者的生育保护问题；二是乳腺癌患者内分泌治疗的依从性问题。
随着乳腺癌发病年轻化以及国家“二胎政策”放开，年轻乳腺癌患者的卵巢功能保护问题备受关注。卵巢功能早衰不仅影响女性生育功能，还会严重影响患者的生活质量。在化疗期间采用GnRHa药物进行卵巢功能保护，已经被临床上越来越多的应用，但主要还是用于HR-的患者。2017年SABCS上报道了有关绝经前早期乳腺癌患者化疗期间运用GnRHa进行卵巢保护的荟萃分析。分析结果显示：无论HR状态如何，使用GnRHa均能有效保护卵巢功能，且不影响化疗疗效。在临床应用上，医师需要结合患者疾病状态和意愿综合考虑。
EBCTCG荟萃分析提示：无论HR状态如何，使用GnRHa均能有效保护卵巢功能，且不影响化疗疗效。
乳腺癌患者内分泌治疗的依从性与预后密切相关。从辅助内分泌延长治疗ABCSG-16及DATA研究中也可以看到，治疗时间的延长常伴随用药依从性的降低，改善此矛盾关系是提高乳腺癌内分泌治疗效果的重要突破点之一。而BIG1-98研究中有关停药原因的分析结果显示，不良反应是患者中断内分泌治疗最主要的原因。因此，加强药物不良反应的监测管理、增加随访频率可以在一定程度上提高患者依从性。
总结
总之，2017年在早期乳腺癌内分泌治疗方面还是取得了很多开拓性的进展：①尽管新辅助化疗仍然是绝经前的HR+患者主要的治疗方案，但内分泌联合靶向打响了药物联合的新辅助内分泌治疗方案的“第一枪”。②众多研究证明，辅助内分泌治疗做强度或长度上的“加法”是可行的，其获益人群的筛选将成为未来一段时间内的研究热点。③无论HR状态如何，卵巢功能保护可降低卵巢早衰率、提高治疗后妊娠率，但仍应结合患者疾病状态和个人意愿而谨慎考虑。④HR+患者的依从性直接影响预后，通过加强药物不良反应的监测和管理、增加随访频率等提高患者治疗依从性，是临床医生未来工作需要关注的重要课题。
金锋教授
主任医师 博士生导师
中国医科大学附属第一医院乳腺外科主任
中国临床肿瘤学会（CSCO）理事会理事
中国抗癌协会乳腺专业委员会常务委员
中国老年学学会乳腺癌分委会副主任委员
中国临床肿瘤学会乳腺癌分会(CSCO-BC)常委
北京乳腺病防治学会外科专业委员会副主任委员
中华医学会肿瘤分会乳腺学组委员
辽宁医学会外科分会乳腺外科学组组长
辽宁省抗癌协会乳腺癌专业委员会主任委员
王嘉教授
医学博士
大连医科大学附属第二医院乳腺疾病研究中心 副主任
中国妇幼保健协会青年工作委员会委员
中国医药教育协会乳腺病专业委员会乳腺癌多学科诊疗学组委员
中国医药教育协会乳腺病专业委员会沈阳学组委员
辽宁省细胞生物学学会乳腺肿瘤精准治疗与临床科研专业委员会副主任委员
辽宁省生命科学学会乳腺疾病微创诊断及治疗专业委员会青年委员会副主任委员
中国研究型医院学会分子肿瘤与免疫治疗专业委员会委员
中国研究型医院学会精准医学与肿瘤MDT专业委员会乳腺学组委员
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