2019年09月07日-10日，由国际肺癌研究协会（IASLC）主办的世界肺癌大会(WCLC 2019)，在充满活力的西班牙巴塞罗那市召开。在大会现场，《肿瘤瞭望》特邀广东省人民医院吴一龙教授、上海市胸科医院的韩宝惠教授和复旦大学附属肿瘤医院朱正飞教授针对大会热点进行了对话交流，现为大家速递现场讨论精彩内容。

 

 

吴一龙教授：欢迎大家参加WCLC《肿瘤瞭望》访谈。今天我们请到的嘉宾是上海市胸科医院韩宝惠教授和复旦大学附属肿瘤医院朱正飞教授。首先，请两位谈一谈本届WCLC公布的重要研究。

 

韩宝惠教授：今年的WCLC精彩纷呈，免疫治疗仍然独领风骚。Checkmate-017/057研究公布了Nivolumab用于晚期经治非小细胞肺癌（NSCLC）患者的汇总五年总生存（OS）数据，Nivolumab单药组的五年生存率为13.4%，远远优于多西他赛组的2.6%，这使我们向晚期肺癌慢病化的目标前进了一大步。

 

两项临床试验KEYNOTE 189与KEYNOTE 021中，Pembrolizumab的疗效与肿瘤突变负荷（TMB）水平没有显著关联。这提示我们不同的免疫检查点抑制剂(ICIs)，由于其分子结构、结合位点及亲和性等的差异，其特性各不相同，不能互相替代。综合现有的数据，PD-L1表达水平仍然是较好的预测Pembrolizumab疗效的标记物，而TMB与Nivolumab的疗效似乎更加密切，但不同的研究结果还存在争议。

 

此外，国产ICIs研发进步快速，2019 WCLC公布了多项研究成果，如周彩存教授汇报了卡瑞利珠单抗联合化疗一线治疗NSCLC的III期研究结果，取得了超越化疗的阳性结果。吴一龙教授口头报告了一项卡瑞利珠单抗II期伞式临床研究，我本人牵头的一项Ib期安罗替尼联合信迪利单抗一线治疗晚期NSCLC的探索性研究。

 

吴一龙教授：免疫治疗领域另一重要进展是在小细胞肺癌(SCLC)领域的应用。请朱正飞教授简单讨论一下。

 

朱正飞教授：今年WCLC会议上，IMpower-133研究的结果得以进一步证实。PD-L1肿瘤免疫疗法Durvalumab一线治疗广泛期小细胞肺癌（ES-SCLC）III期临床研究CASPIAN显示（摘要编号PL02.11），Durvalumab联合EC方案化疗可将患者OS由10.3个月延长至13.0个月，将疾病死亡风险降低27%，差异达到了统计学意义，两组1年OS率分别为53.7%和39.8%，18个月的OS率分别为33.9%和24.7%。IMpower-133的结果与之类似，联合Atezolizumab可将患者的OS由化疗组的10.3个月延长至12.3个月，死亡风险降低30%。从安全性来讲，CASPIAN研究的3级及以上免疫治疗相关不良反应似乎稍好一点，但应当与其研究设计有关，因为CASPIAN研究是开放标签设计的。当然，可能还有其他因素参与。

 

吴一龙教授：通过这两项III期前瞻性研究，确立了ICIs联合化疗在SCLC一线治疗领域不可动摇的地位。但令人失望的是，与ICIs的联合给患者带来的获益极为有限，SCLC患者的获益与NSCLC相比差距很大，背后的机制有待于进一步探索，对这一问题，韩教授有什么观点。

 

韩宝惠教授：SCLC本身是所有肺癌病理类型中恶性程度最高的。在IMpower-133研究中，与单纯化疗组相比，联合Atezolizumab对ORR及PFS的提高并不多，提示患者的获益主要来自维持和巩固治疗阶段。未来，我们一方面应当通过标志物来筛选对治疗有反应的人群，以实现精准治疗；其次，在维持巩固阶段进行强化治疗，效果有可能会进一步提高。

 

吴一龙教授：两位教授认为IMpower-133与CASPIAN研究是否存在本质区别？

 

朱正飞教授：我认为没有。

 

韩宝惠教授：我也认为不存在本质差异。

 

吴一龙教授：我们不能只看研究数字的多少，从本质上来说，两个研究互相验证，确立了免疫治疗在SCLC中的治疗地位。

 

TMB还能成为免疫疗法的生物标志物吗？

 

吴一龙教授：KEYNOTE 189与KEYNOTE 021发现Pembrolizumab的疗效与TMB水平没有显著关联，火热的TMB被狠狠地浇了一盆冷水！两位专家对未来TMB作为生物标志物的价值持怎样的态度？

 

朱正飞教授：TMB越高的肿瘤，癌细胞产生的新抗原越多，基于这一点，我认为TMB可能是一个潜在的标志物。TMB未来怎么发展，取决于未来的技术如何发展。新抗原的产生只是免疫反应过程的中间环节，现在有很多技术手段来预测新抗原是否能诱导免疫反应，国外还有基于新抗原的个体化疫苗的生产，如果未来的技术发展很快，但是没有相关临床数据支持，那TMB可能不会发挥太大的作用；如果有更深层次的指标被发现，那么TMB的应用同样会受到影响。当然，目前TMB本身存在很多问题，包括panel的设计、测序深度及最佳cut-off值的设定等问题，均有待于前瞻性研究进一步回答。

 

韩宝惠教授：TMB是通过CheckMate-026研究的回顾性分析提出来的一个标志物，其内涵是基于新抗原。但不同公司对TMB检测均使用不同的方法，均是围绕肿瘤的免疫源性进行。肿瘤的免疫源性较强，可能意味着ICIs治疗效果相对更好。但就像刚刚谈到的那样，ICIs之间是不同的，有可能部分PD-1或PD-L1抑制剂可以通过TMB来预测疗效。

 

吴一龙教授：简单来讲，两位对TMB是看好，还是不看好，还是中立。

 

朱正飞教授：总体不太看好。

 

韩宝惠教授：我觉得应当个体化。

 

吴一龙教授：我个人并不看好。因为这个标志物是算出来的而不是原来存在的。

 

中国的免疫肿瘤药物研发面临的挑战

 

吴一龙教授：中国学者在今年WCLC发布了多项重要的免疫治疗药物的研发结果，国内的药企正在迎头赶上。关于未来中国的免疫治疗药物研发，两位有何建议？

 

韩宝惠教授：放眼全球，中国是仅次于美国的第二大临床研究国家，且差距逐渐缩小。免疫治疗从二线治疗到一线治疗，从单药治疗到联合治疗都已经逐渐铺开。未来，我们还是应当基于中国实际国情，开展创新性III期临床研究来改变临床实践。

 

朱正飞教授：首先是策略的问题。目前众多临床研究已证实，针对驱动基因阴性的患者，单纯化疗已经不合适。具体到临床应用就涉及到战术问题，如韩教授所言，不同的ICIs有不同的特点，应当根据其特点制定相应的适应症和确定目标人群。

 

吴一龙教授：两位认为目前中国市场还能容下多少类似的研究？

 

朱正飞教授：我认为一种治疗模式有两个独立的大型III期临床研究进行验证已经足够。但是同一种治疗模式之间进行不同药物的头对头比较，也是值得探索的。

 

韩宝惠教授：一代EGFR-TKIs有9项不同的研究来证实其疗效及安全性，而贝伐珠单抗的类似物目前至少有13家公司在开展相应的研究。未来生物药物的市场仍然广阔，但存在风险。一种药物用于相同治疗模式的探索，有两项III期临床研究已经足够。在开展大型III期临床研究之前，需要审慎的解读既往同行相似的研究。

 

吴一龙教授：今天的讨论就到这里，谢谢。

 

专家简介

 

吴一龙教授

 

广东省人民医院（GGH）终身主任

广东省肺癌研究所（GLCI）名誉所长

广东省肺癌转化医学重点实验室主任

IASLC杰出科学奖获得者

吴阶平基金会肿瘤医学部会长

中国临床肿瘤学会（CSCO）前理事长

中国医师协会精准医学专委会副主任委员

广东省临床试验协会（GACT）会长

中国胸部肿瘤协作组（CTONG）主席

国际肺癌研究会（IASLC）理事会（BOD）核心成员

国际分期委员会前委员

欧洲肿瘤内科学会（ESMO）中国区总代表

 

韩宝惠教授

 

上海市胸科医院呼吸内科 主任

CSCO抗肿瘤血管靶向治疗专委会 主委

亚太生物免疫学会肿瘤分会 主委

上海市医师学会呼吸分会 副会长

上海市抗癌协会副理事

 

朱正飞教授

 

复旦大学附属肿瘤医院

肿瘤学博士，放疗科主任医师，硕士生导师

中国临床肿瘤学会（CSCO）青年委员会 常委

中国临床肿瘤学会（CSCO）非小细胞肺癌专委会 委员

中国抗癌协会肺癌专业委员会放疗学组  委员

中国抗癌协会肺癌专业委员会 青委

上海市医学会放射治疗专业委员会 青委

国际肺癌研究协会（IASLC）会员

入选上海市浦江人才计划，以项目负责人身份承担国家自然科学基金（面上项目）2项，教育部留学回国人员科研启动基金，上海市自然基金，上海市卫计委课题（面上项目）各1项

2012.3至2014.3在美国MD Anderson肿瘤中心以访问学者身份进修学习两年