编者按：晚期乳腺癌患者常见骨转移，目前临床治疗和预防手段仍十分有限；骨微环境中破骨细胞与肿瘤细胞之间的相互作用构成了肿瘤骨转移发生发展的恶性循环（Vicious Cycle）。在中山大学附属第一医院乳腺外科林颖教授团队入选2019年SABCS大会交流的一项研究（摘要号：P1-05-11）中，系统阐释了乳腺癌骨转移的“Vicious Cycle”机制，为临床转化应用提供基础。
骨是乳腺癌最常见转移部位，研究结果表明，16-49%的初诊早期乳腺癌患者骨髓中可检测到播散肿瘤细胞（disseminated tumor cells，DTC）[1，2]，约有65-75%的乳腺癌患者在其病程发展过程中会出现骨转移[3]。乳腺癌骨转移可导致剧烈疼痛、病理性骨折等一系列严重后果，严重威胁患者的生活质量及生命。
遗憾的是，临床上广泛使用的双膦酸盐以及Denosumab仅能减少骨相关事件却并不能改善患者生存率。其原因是，这些药物仅能抑制破骨细胞却无法抑制骨微环境中的乳腺癌细胞，在乳腺癌细胞存在的情况下，成骨细胞并不能有效对破骨部位进行修复，无法重塑健康的骨微环境[4，5]。
早在1889年， Stephen Paget提出的‘‘seed and soil’’ 理论首次阐述骨微环境是DTC定殖和生长的理想“土壤”[6]。Mundy等人首次提出骨微环境中破骨细胞与肿瘤细胞之间的相互作用构成了肿瘤骨转移发生发展的“Vicious Cycle”[7]。
因此，深入研究“Vicious Cycle”以及研究如何能够有效打破“Vicious Cycle”，可能会为我们更深入理解乳腺癌骨转移发生机制以及探索新的、有效的治疗乳腺癌骨转移的治疗策略带来启示。
中山大学附属第一医院乳腺外科林颖教授团队一直专注于乳腺癌骨转移机制的研究工作，其前期研究发现，miR-223基因敲除小鼠破骨细胞数量明显增多、破骨活动异常活跃；并且miR-223敲除小鼠体内IGF-1、PI3K/Akt信号通路异常激活。这会不会为乳腺癌骨转移提供良好的微环境并促进乳腺癌骨转移的发生和发展呢？林颖教授团队通过进一步研究发现，miR-223在乳腺癌骨转移微环境中，一方面可以抑制破骨细胞分化成熟、抑制破骨活动；另一方面还可以抑制乳腺癌细胞增殖、促进乳腺癌细胞凋亡。
这些研究结果提示我们：miR-223很可能在乳腺癌骨转移的发生发展的“Vicious Cycle”中起重要作用，因此探索以miR-223为中心的治疗策略，可以在抑制破骨活动的同时抑制骨微环境中的乳腺癌细胞，双管齐下从根本上打破“Vicious Cycle”，真正重塑健康的骨微环境，为防治乳腺癌骨转移提供有力的武器。
林颖教授团队关于乳腺癌骨转移机制研究的部分结果以会议摘要的形式被2019年圣安东尼奥国际乳腺癌大会接收，于美国当地时间2019年12月11日下午展出。我们期待更多国内外学者关注微环境、“Vicious Cycle”在乳腺癌骨转移中的重要作用，更期望我们的研究成果能够向临床应用转化。
参考文献
[1]Braun S， Vogl FD， Naume B， et al. A pooled analysis of bone marrow micrometastasis in breast cancer. N Engl J Med. 2005;353(8):793-802.
[2]Domschke C， Neubrech F， Dick M， et al. Intraoperative bone marrow puncture in breast cancer patients: prospective assessment of adverse side-effects.Breast. 2011;20(1):62-5.
[3]Fornetti J， Welm AL， Stewart SA. Understanding the Bone in Cancer Metastasis. J Bone Miner Res. 2018;33(12):2099-2113.
[4]Cremers S， Drake MT， Ebetino FH， et al. Pharmacology of Bisphosphonates. Br J Clin Pharmacol. 2019 Jan 16.
[5]Stopeck AT， Lipton A， Body JJ， et al. Denosumab compared with zoledronic acid for the treatment of bone metastases in patients with advanced breast cancer: a randomized， double-blind study. J Clin Oncol. 2010;28(35):5132-9.
[6]Fidler IJ. The pathogenesis of cancer metastasis: the ’seed and soil’ hypothesis revisited. Nat Rev Cancer. 2003;3(6):453-8.
[7]Mundy GR. Metastasis to bone: causes， consequences and therapeutic opportunities. Nat Rev Cancer. 2002;2(8):584-93.
专家简介
林颖教授
医学博士，主任医师，博士生导师
中山大学附属第一医院甲状腺乳腺外科行政副主任
中国医师协会乳腺外科医师委员会委员，中国医药教育学会乳腺疾病专业委员会委员，广东省抗癌协会乳腺癌专业委员会副主任委员，广东省健康管理学会乳腺病专业委员会副主任委员，广东省女医师协会乳腺癌防治专家委员会副主任委员，广东省健康管理学会肿瘤专业委员会委员，广东省医师协会乳腺专科医师工作委员会委员。
曾于美国MD Anderson肿瘤中心、Emory大学进修。承担多项国家、省市级科研项目，在« Int J Cancer»、«Clin Cancer Res»、«Clin Chem Lab Med»、«Proteomics»、«Cancer Res»、«中华医学杂志»、«中华外科杂志»、«中华普通外科杂志»等专业期刊发表论文70余篇，参加多部专著编写。
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