3月11日~13日，第17届欧洲神经内分泌肿瘤学会年会(ENETS 2020) 首次在线上召开会议，虽形式不同，但依旧精彩纷呈。《肿瘤瞭望》特邀该领域的学术大咖、复旦大学附属华山医院傅德良教授解读胰腺神经内分泌肿瘤外科治疗进展，中山大学附属肿瘤医院王玮教授详解胃神经内分泌肿瘤的重要研究。

 

傅德良教授：胰腺神经内分泌肿瘤(pNENs)是一类具有恶性潜能及较高异质性的肿瘤，相对生长缓慢，生物学行为及预后均好于胰腺癌。手术切除是目前治愈pNENs的惟一方式，也是pNENs患者获得长期生存的主要方法，因此在胰腺神经内分泌肿瘤治疗中占有重要地位。根据pNENs组织学分级、肿瘤部位、与胰管的位置关系及周围器官侵犯情况的不同，患者的手术治疗策略也不同：

 

①所有功能性、肿瘤直径＞2cm无功能性pNENs患者，如无远处转移，建议给予根治性外科治疗，对于病灶较小、未侵及血管及周围器官、周围无淋巴结转移的pNENs，可以在根治基础上行保留器官的手术方式，但对于存在局部浸润或周围淋巴结转移者，应行标准术式并行规范的淋巴结清扫。术后根据肿瘤分化程度，肿瘤有无淋巴结转移和有无神经侵犯等特征来选择相应的术后辅助治疗；

 

②直径在1cm~2cm的pNENs，指南建议随访观察，如有增大者可以考虑手术切除。然而，有多篇meta分析回顾性总结的研究数据发现，采取手术治疗患者的生存期比单纯随访观察者更好，因此，无明显手术禁忌的患者也可接受手术治疗；

 

③肿瘤直径＜1cm，建议进行密切的随访，可通过超声内镜引导下穿刺活检，确认肿瘤分化程度，对分化程度不好的肿瘤可以及早干预；

 

④pNENs肿瘤直径较大，有时候超过10cm，发现时可能已经侵犯周围的脏器和血管。对于这些交界可切除及局部进展期的pNENs，要采取更为积极的外科治疗干预策略，不要放弃手术治疗。即使肿瘤累及周围重要血管（如门静脉系统、肠系膜上动脉、肝动脉、腹腔动脉干等）和周围器官（如胃、胆管、十二指肠、脾、结肠、肾上腺等），只要能够达到根治切除，可以考虑联合血管和多器官切除重建，手术对这部分患者的预后还是有很大帮助的，现在许多高容量的胰腺临床中心可以见到很多这样的病例。但手术前应对患者手术风险进行全面评估，明确神经内分泌肿瘤的诊断，联合血管和多器官的切除手术具有较大的风险；

 

⑤对于无法手术切除或已经发生远处转移的患者，我们应积极地创造手术条件，根据不同的肿瘤分级、肿瘤基因和生长抑素受体的检测，先期采用长效生长抑素类似物（SSA）、化疗或靶向药物进行治疗，待肿瘤缩小以后，进行肿瘤减负荷手术；

 

⑥肝脏是pNENs最常见的转移部位，高达50%以上，外科手术在pNENs肝转移治疗中发挥重要作用。可以根据ENETS有关pNENs肝转移分型制定手术治疗的策略：Ⅰ型为肝转移灶局限于一叶肝脏，可安全手术切除；Ⅱ型为转移灶分布于两叶肝脏，潜在可切除；在保障围手术期安全的前提下积极开展手术，可以转移灶和原发灶一并切除，也可以先切除原发灶，再进行转移灶的切除，这类患者往往通过手术可达到根治目的。pNENs不论是同时性肝转移还是在原发灶切除术后出现的异时性肝转移，只要有切除的可能，均提倡根治性手术治疗。Ⅲ型为转移灶弥漫分布于两叶肝脏，不可切除，往往只能采取系统性治疗。对于Ⅲ型肝转移的患者，Ki-67<10%、无肝外转移并且原发灶可切除的pNENs患者，可以在系统治疗的基础上进行肝移植手术，有助于改善患者生存期，文献报道5年生存率可达到30~40%。弥漫性肝转移患者的治疗非常棘手，今年ENETS也有研究探讨了基于肿瘤来源、生物学特性和基因分型的治疗策略，希望将来能给临床应用带来突破。

 

傅德良教授：pNENs根治性切除术后患者复发率较高，如何早期预测、早期发现可能出现转移复发的病人，目前还没有很好的预测方法。意大利Mastrangelo团队带来了两篇探讨如何预测术后复发风险的研究，都是回顾性研究，这与pNENs发病率不高有关。其中的一项研究对行87例pNENs根治性手术的患者进行回顾性分析（图1），发现术后淋巴结转移的数量与不良长期预后之间有相关性。其中有淋巴结转移的无病生存期（DFS 28个月）和总生存（OS 28个月）明显差于无淋巴结转移的DFS(39个月）和OS(41个月)。≥4个淋巴结转移的DFS相对短于小于4个淋巴结转移患者的DFS，可能由于样本量偏少，目前无显著性差异(p=0.08）[1]。

 

图1. 有/无淋巴结转移患者组的DFS；淋巴结转移数目＜4和≥4患者组的DFS

 

他的另一项研究验证了分化良好的无功能性胰腺神经内分泌肿瘤（NF-pNETs）根治性手术后疾病复发风险的一个评分系统，该评分系统确定了肿瘤分级、阳性淋巴结和周围神经浸润(PNI)是独立的风险因素，本研究发现肿瘤分级良好的、无淋巴结转移和无周围神经浸润的患者的生存情况更好（图2）。作者认为这种复发风险分层可能对选择高危患者进行辅助治疗有帮助[2]。

 

图2. PNI+/PNI-、G1/G2以及低/高风险组的DFS

 

这两篇文献并没有提出针对患者存在高危因素的对策和术后的辅助治疗对预后的影响。我们中心发现，有时尽管肿瘤较小，不到2cm，但如已侵犯到血管，甚至主胰管者，这种也是术后肿瘤复发高风险的因素。同时，我们还注意到，对于有淋巴结转移、神经侵犯、脉管侵犯或胰管梗阻这些术后复发高危因素的pNENs肿瘤患者，建议不要在复发转移后再进行治疗，而是手术以后早期干预治疗，包括长效SSA、口服靶向或化疗治疗，根据我们的临床观察，这种策略对延长生存期是有帮助的，尽管指南上没有这样推荐。我希望未来针对高危复发因素开展一些多中心的临床研究，这样病例收集会更方便，更有可能形成高级别的循证医学证据，指导临床。

 

在临床上还观察到，一些非功能性的pNENs患者在术后没有进行基本的辅助治疗，容易出现明显的肝内转移或肝外多发性转移，肿瘤负荷很大，应该尽快联合长效SSA和化疗，化疗目前有卡培他滨联合替莫唑胺的方案，我们发现部分患者应用依托泊苷联合铂类效果也不错，希望未来能在高危患者中开展更多药物治疗的研究。

 

傅德良教授：我认为新辅助药物治疗研究是有必要的。当然，不是所有患者都需要新辅助治疗，肿瘤负荷不大且手术可切除的患者，临床上以手术治疗为主；局部进展或远处转移的患者，为了降低肿瘤负荷、提高手术根治的可能性、延长生存期，术前新辅助治疗是有很大帮助的。对于患者体能状态比较好的患者，我建议开展一些新辅助治疗研究。但患者如果出现了消化道出血、消化道梗阻或黄疸等影响生命的情况，应该尽快给予手术挽救生命。

 

我们面临采用何种新辅助方案的问题。新辅助治疗方案的制定要考虑肿瘤的临床病理特性，包括pNENs的分级、是神经内分泌瘤(NET)还是神经内分泌癌(NEC)、生长抑素受体以及肿瘤基因检测分析结果。未来新辅助治疗可以基于肿瘤基因分析信息指导新辅助靶向用药，可喜的是目前国内也有一些靶向药在神经内分泌瘤领域开展了探索性研究。

 

王玮教授：中国和欧美地区在发病情况确实存在一定的差异：①从流行病学角度来看，神经内分泌肿瘤(NEN)本身是一个罕见疾病，因此胃神经内分泌肿瘤在恶性肿瘤中的比例特别低；欧美地区胃部肿瘤相对并不高发，但胃部肿瘤在中国恶性肿瘤中排前三位，流行病学方面有很大不同；②欧美的胃部神经内分泌肿瘤以NET为主，而中国患者NEC的比例较高；③发病隐匿，I型胃神经内分泌肿瘤多无症状，II型临床症状明显，但很难与胃溃疡等疾病相鉴别，很多时候因认识不足而导致漏诊。这些因素综合在一起，使得这种肿瘤在中国和欧美的发病情况上有较大差异。

 

在治疗方面，NET和NEC有较大差异。胃神经内分泌瘤比较特殊，根据发病原因可分为I-III型，这部分肿瘤恶性度往往较低，治疗上以手术为主，但手术的切除范围还存在争议，如何在内镜手术、楔形手术和部分胃切除术之间做抉择，目前尚未明确。II型患者的治疗还应注意对激素分泌症状的控制。而对于晚期患者而言，长效SSA和依维莫司均是I-III型患者的有效治疗药物。胃神经内分泌癌的外科治疗原则接近于恶性度较高的胃癌，而辅助治疗上与常规胃癌有所不同，目前临床常用的有效方案是EP方案，而对于ki-67指数＜50%的患者，替莫唑胺+卡培他滨的方案也可考虑，但这一方案仍缺乏循证医学证据。目前治疗方面最棘手的是胃神经内分泌癌晚期患者的治疗，这也是未来研究的重点方向。

王玮教授：今年ENETS年会接收的摘要中，涉及胃神经内分泌肿瘤的数量不多。以下介绍3篇研究，其中2篇来自英国，1篇来自中国。

 

第一项研究是针对胃神经内分泌肿瘤的临床特征、治疗模式和结果的回顾性分析，该研究纳入了54例患者，以描述性分析为主，给我们提供的主要信息是胃神经内分泌肿瘤以I型为主，肿瘤相对局限，预后较好；III型肿瘤的组织学特征多样，分化良好的低级别肿瘤可以通过内镜或手术切除来处理[3]。

 

图3. G3肿瘤的管理方式

 

第二项是一项多中心的回顾性研究，主要探讨III型胃神经内分泌肿瘤的手术范围，该研究共收集了45例G1-G2级患者，主要手术方式包括内镜切除(EMR/ESD)、楔形手术切除(WR)和全胃或胃大部切除（ Sub/total gastrectomy），部分患者未经手术治疗，主要是随访和药物治疗。这项研究得出的主要结论是，对于直径<2cm且ki-67指数<10%的III型患者，胃镜下切除或楔状切除似乎是足够的治疗方式（图4），但仍需要更多的研究去确认适合内镜切除的患者，以及淋巴结或远端转移的相关风险因素[4]。

 

图4. 肿瘤转移相关的风险因素

 

第三篇摘要来自中日友好医院的谭煌英教授团队，研究者在国内4个中心开展回顾性和前瞻性研究，一共纳入136例I型胃神经内分泌肿瘤患者，其中治疗组82例和对照组54例，治疗组采用煎煮中药（SMLJ01）。主要研究目的是探讨该中药的临床疗效，是否能降低内镜下切除后的复发率。总体上，该中药降低了复发率（HR=0.37），延长无复发生存期(RFS)（图5）。当然，这项研究也还需要更大样本的前瞻性研究去验证[5]。

 

图5. 中药治疗延长RFS

 

王玮教授：对于分化良好的胃神经内分泌瘤，在外科治疗方面，手术切除范围的界定备受关注；恶性度比胃癌还高的胃神经内分泌癌的治疗非常棘手，很多患者确诊时已是晚期，希望未来能研发出更多有效的新药；胃神经内分泌癌的分子机制和信号通路方面仍存在很多盲区，随着高通量测序和多组学检测平台的普及，针对发病机制的研究会越来越多。近两年我们团队也在这方面做了一些工作。

 

由于胃神经内分泌肿瘤的发病率较低，临床研究很难收集足够的样本，因此多中心合作开展回顾性或前瞻性研究显得尤为重要，希望国内各中心、同道们能更多发挥合作的精神，共同推动对该疾病认知的加深以及诊疗技术的进步。

 

专家简介

参考文献

1．Mastrangelo L et al. New Evidence of Emerging Nodal Metastasis in Staging System after Surgical pNET Resection as Predictive Factor for Recurrence. Result from Monocentric Retrospective Series. ENETS Annual Conference 2020， abstract (L09)

2.Mastrangelo L et al. Our Experience Using a New Scoring System to Detect Disease Recurrence after Curative Surgical Resection of Well-Differentiated Pancreatic Neuroendocrine Tumors . ENETS Annual Conference 2020， abstract (L10)

3.Victor A et al. Gastric Neuroendocrine Neoplasms: Clinical Management and Outcomes in a Cohort of 54 Patients ENETS Annual Conference 2020， abstract (L21)

4. Exarchou K et al. Type III Gastric Neuroendocrine Neoplasms: Is Local Excision Sufficient in Selected Cases. ENETS Annual Conference 2020， abstract (L03)

5. Chen YY et al. A Clinical Controlled Observation of Chinese Herbal Decoction (SMLJ01) for Type 1 Gastric Neuroendocrine Neoplasms. ENETS Annual Conference 2020， abstract (J02)

 

 

DR-CN-000445，DR-CN-000446