乳腺癌已经成为威胁中国女性健康的第一大恶性肿瘤，发病率呈逐年上升的趋势，且发病年龄逐渐年轻化，中国乳腺癌患者的中位诊断年龄为48～50岁。约有60%的患者在诊断时为绝经前状态，而中国绝经前女性早期乳腺癌患者中50%～60%为激素受体阳性，辅助内分泌治疗是降低激素受体阳性患者复发风险的重要手段。而随着 SOFT-TEXT 研究结果的出现，专家们在指南中提出不同复发风险的人群使用辅助内分泌治疗策略是不同的，那什么样的人群适合OFS 呢？本文分享一例绝经前luminalB型中危复发风险的乳腺癌患者使用卵巢功能抑制剂联合AI，并获得了长期无进展生存时间的病例。
基本情况：女，51岁，未绝经（末次月经时间：2016-04-21），既往乙肝病毒感染30余年，未行抗病毒治疗，有2年高血压史，规律口服降压药，余无特殊。
主诉：因“发现左乳肿物4月余”于2016-05-29 17:15非急诊步行入院。
检查：乳腺超声造影提示：左乳腺低回声肿块14*19*12mm（BI-RADS-US Ⅴ级）；右乳腺片状稍低回声区（BI-RADS-US Ⅲ级）：增生，其他待排；右乳腺低回声结节（BI-RADS-US Ⅲ级）：局限性增生；双侧腋窝淋巴结可见。
手术：2016-06-06在我院行“双乳腺肿物切除术，术中冰冻，双乳腺癌改良根治术”。
术后常规病理：
1、（左乳）非特殊性浸润性癌，Ⅱ级，肿瘤最大径1.1cm，未见明确血管及神经侵犯。免疫组化：癌组织，ER（+，阳性率约90%）；PR（+，阳性率约90%）；HER2（1+）；Ki-67阳性率约8%；
2、（右乳）非特殊型浸润性癌Ⅱ级，并见导管原位癌成份，肿瘤最大径约2.2cm，浸润癌灶最大径约0.9cm，癌旁乳腺组织呈腺病改变。免疫组化：浸润癌组织ER（+，阳性率约90%）；PR（+，阳性率约10%）；HER2（1+）；Ki-67（阳性率约8%）；
3、乳腺癌根治术大体标本：（左乳腺）乳头非特殊类型浸润性癌（Ⅱ级），缺损区见少许癌组织残留，切缘未见癌累及；腋窝淋巴结（1/16）转移癌。免疫组化：ER（+，阳性细胞＞95%）；PR（+，阳性细胞＞95%）；HER2阴性，Ki-67（约10%细胞+）；P120（+）；CK5/6（-）；E-Cadherin（+）。（右乳腺）缺损区未见癌，乳头及切缘未见癌累及；腋窝淋巴结20枚，未见癌累及。
诊断：
1、左乳腺非特殊性浸润性癌Ⅱ级（pT1cN1M0 ⅡA期 Luminal B型）术后
2、右乳腺非特殊性浸润性癌Ⅱ级（pT1N0M0 IA期 HER2阴性（HR阳性））术后
3、乙肝病毒携带
4、高血压病
辅助放化疗：2016-06-24到2016-10-25行3周期FEC（氟尿嘧啶750mg D1 +吡柔表星60mg+环磷酰胺750mg D1）序贯3周期T（紫杉醇脂质体260mg D1）方案化疗，过程顺利，但患者不同意行放疗。
辅助内分泌治疗：2016年11月开始行戈舍瑞林联合来曲唑内分泌治疗至今， 按时定期复查。
《中国早期乳腺癌卵巢功能抑制临床应用专家共识》（2016版）推荐高复发风险的绝经前激素受体阳性乳腺癌推荐接受含 OFS 的内分泌治疗，中危患者应考虑使用，而对于低危患者不推荐 OFS 治疗[1]。而2018版OFS共识[2]与2016版相比，将OFS的获益人群由高危和部分中危 “更新” 为中危和高危，强调了中危人群在OFS中的获益。这主要是基于2018年新英格兰杂志发表的SOFT研究的8年随访结果进行的更新。SOFT研究8年结果进一步证实了OFS使整体人群获益。
我们知道：2014年公布了SOFT研究结果， 5年随访结果显示，OFS联合他莫昔芬对比他莫昔芬在总体人群中没有显著获益。但在接受化疗的亚组中，与他莫昔芬单药组（78.0%）相比， OFS联合芳香化酶抑制剂组（85.7%）和OFS联合他莫昔芬组（82.5%）的5年无乳腺癌生存绝对获益分别为7.7%和4.5%，复发风险分别降低了35%（HR=0.78，95%CI：0.60～1.02）和22%（HR=0.65，95%CI：0.49～0.87）；在年龄＜35岁的年轻患者中，与他莫昔芬单药组（67.7%，95%CI：57.3～76.0）相比，OFS联合AI组（83.4%，95%CI：74.9～89.3）和OFS联合他莫昔芬组（78.9%，95%CI：69.8～85.5）的5年无乳腺癌生存绝对获益分别为15.7%和11.2%；在未化疗的亚组中， 3个治疗组的无乳腺癌生存率都在95%以上［3］。
2018年N Engl J Med发表的SOFT 8年随访结果则进一步显示了整体人群获益，OFS联合他莫昔芬较他莫昔芬单药显著提高无病生存率（83.2% vs 78.9%，HR=0.76，95%CI：0.62～0.93，P=0.009）及总生存率（93.3% vs 91.5%，HR=0.67，95%CI：0.48～0.92）。OFS联合AI相较于他莫昔芬单药在整体人群中显著提高无病生存率（85.9% vs 78.9%，HR=0.65，95%CI：0.53～0.81）。未化疗亚组和化疗亚组患者的无疾病生存率趋势未见异质性。化疗亚组OFS联合他莫昔芬相较于他莫昔芬单药随访8年的无病生存率分别为76.7%和71.4%，绝对获益率为5.3%；未化疗亚组，8年的无病生存率分别为90.6%和87.4%，绝对获益率为3.2%。在小于35岁的人群中，OFS联合他莫昔芬相较于他莫昔芬单药随访8年的无病生存率分别为73%和64.3%，绝对获益率为8.7%。［4］。本案例中患者手术时仍有月经，属于绝经前女性患者，腋窝淋巴结仅1个阳性，为一个中度复发风险的患者，根据指南的推荐，给予患者使用的是卵巢功能抑制剂（戈舍瑞林）。
OFS联合他莫西芬好还是联合AI更好呢？2014年发布的两项研究的结果显示，OFS联合AI治疗组及OFS联合他莫昔芬治疗组，在SOFT研究中，5年无病生存率分别为91.1%和87.3%，绝对获益率为3.8%（HR=0.72，P＜0.001）；在TEXT研究中，5年无病生存率分别为92.8%和88.8%，绝对获益率为4%（HR=0.66， P＜0.001），在接受化疗患者中，远处复发率降低了2.6%（TEXT）和3.4%（SOFT）［5］。2018年N Engl J Med发表的最新SOFT和TEXT研究的9年随访结果再次证实，OFS联合AI显著提高了总体人群疾病的预后。与OFS联合他莫昔芬相比，OFS联合AI显示出无病生存持续的改善，8年无病生存情况率分别为82.8%和86.8%（HR=0.77，95%CI：0.67～0.90，P=0.0006），绝对获益为4%。并减少远处复发，8年无远处复发率分别为89.7%和91.8%（HR=0.80，95%CI：0.65～0.96），绝对获益为2.1%；HER2阴性患者（占总人群的86%）中，OFS联合AI改善所有亚组的疾病预后；对于HER2阴性且风险高需接受化疗的患者，OFS联合AI获得了显著的临床获益，在TEXT和SOFT研究中，无病生存绝对获益率分别为6.9%和9.2%，无远处复发间期绝对获益分别为5%和7%［3］。在2018年ESMO年会上公布的HOBOE-2研究[5]同样也证实了：OFS联合AI显著优于OFS联合他莫昔芬，5年无病生存率绝对获益达7.8%（HR=0.72，95%CI：0.48-1.07，P=0.06） [6]。因此该例中危患者我们给予戈舍瑞林+来曲唑内分泌治疗。
关于GnRHa在绝经前乳腺癌治疗中的最佳疗程，目前尚无明确定论。既往关于GnRHa用于绝经前乳腺癌辅助治疗的重要临床研究采用了2、3或5年的OFS疗程，SOFT/TEXT试验采用5年OFS，但是目前没有GnRHa不同治疗疗程的对比研究。《中国早期乳腺癌卵巢功能抑制临床应用专家共识》（2018版）建议辅助GnRHa治疗的疗程为5年。目前该患者已使用3年多，我们建议患者在可耐受不良反应前提下可继续使用最多5年，同时给予每6月一次唑来膦酸治疗。
1. 中国抗癌协会乳腺癌专业委员会. 中国早期乳腺癌卵巢功能抑制临床应用专家共识（2016年版），中国癌症杂志，2016，26（8）：712-718。2. 中国抗癌协会乳腺癌专业委员会. 中国早期乳腺癌卵巢功能抑制临床应用专家共识（2018年版），中国癌症杂志， 2018， 28（11）: 871-880。3. FRANCIS P A， REGAN M M， FLEMING G F， et al. Adjuvant ovarian suppression in premenopausal breast cancer［J］.N Engl J Med，2015，372（5）:436-446。4. FRANCIS P A， PAGANI O， FLEMING G F， et al. Tailoring adjuvant endocrine therapy for premenopausal breast cancer［J］. N Engl J Med 2018; 379（2）: 122-137。5. PAGANI O， REGAN M M， WALLEY B A， et al. Adjuvant exemestane with ovarian suppression in premenopausal breast cancer［J］. N Engl J Med， 2014， 371（2）: 107-118。6. PERRONE F， LAURENTIIS M D， PLACIDO S D， et al. The HOBOE-2 multicenter randomized phase 3 trial in premenopausal patients with hormone-receptor positive early breast cancer comparing triptorelin plus either tamoxifen or letrozole or letrozole + zoledronic acid［J］. Ann Oncol， 2018， 29（suppl 8）.Epub ahead of print.
广西壮族自治区人民医院化疗一病区 主治医师
擅长各种肿瘤内科治疗
京公网安备 11010502033352号